常用阿片类药物－0411.ppt

临床常用阿片类药物,北京军区总医院肿瘤科刘端祺,什么是阿片,阿片一词来自希腊文OPium，是罂粟科（papaveraccae）植物罂粟未成熟果的浆汁，其中至少含有25种生物碱，吗啡含量最高为20%左右阿片吗啡鸦片,阿片类物质,生物碱类：代表药物为吗啡。海洛因、纳洛酮是通过吗啡结构改造获得人工合成：哌替啶（度冷丁）、美沙酮人工半合成：蒂巴因，在阿片中的含量为0.150.8%,为吗啡生产的一个副产品。以蒂巴因为原料可以合成很多重要的吗啡衍生物,其中较重要的有埃托啡、二氢埃托啡、特培洛啡,鸦片,俗称大烟、烟土、阿片或阿芙蓉，是从罂粟中提炼出来鸦片有生、熟之分，生鸦片进一步加工处理后成为可供吸毒者吸食的熟鸦片生鸦片中：15-30%矿物质、树脂和水份10-20%特殊生物碱:吗啡类、罂粟碱类盐酸那可汀类,吗啡,1803年，德国药剂师Serturner从阿片中提取出了吗啡碱，并依照睡神的名字Moepheus而将此物质命名为吗啡碱纯净的吗啡为无色或白色的粉末或结晶。粗制吗啡称为“黄皮”。有苦味，遇光易变质，溶于水，略溶于乙醇。吗啡是阿片的最主要衍生产物，也是其他镇痛药物的比较标准吗啡制剂多以盐酸盐的形式存在，医学上叫盐酸吗啡。,阿片受体,70s初证实脑内有阿片受体，而且各种镇痛药与阿片受体的亲和力与它们的镇痛效力之间呈现高度相关性阿片受体可分为、及型，、及型各又可分为1和2两种亚型阿片类药物对不同型受体的亲和力及内在活性不完全相同,阿片类药物分类,按对受体作用分类：激动剂吗啡、芬太尼、可待因、海洛因哌替啶、埃托菲拮抗剂纳洛酮部分激剂烯丙吗啡、丁丙诺啡、镇痛新临床分类：强阿片类吗啡、芬太尼、美沙酮、哌替啶、埃托菲、羟考酮弱阿片类可待因、二氢可待因、曲马多,三种阿片类药物的结构,O,OH,N,CH2,CH3O,可待因,CH3,阿片类药物之最,最古老最有效与人体最具亲和力可各种途径用药研究最透使用最广用量最大最安全价格便宜结论：目前，人类尚未发现比阿片类药物更强大的止痛药物，其“龙头老大”地位尚无可取代。,阿片药物的作用机制,疼痛：痛刺激感觉神经末梢释放谷氨酸、P物质接受神经上受体传入中枢（疼痛）内阿片肽（吗啡）：激动感觉神经突触前、后膜阿片受体，Ca+突触前膜：谷氨酸、P物质释放突触后膜：超级化,干扰痛传入中枢,镇痛机制,通过激动中枢的阿片受体而产生镇痛作用,Pain,stimulation,morphia,analgesia,E:脑啡肽SP：P物质,阿片药物的作用机制,吗啡药理特点,镇痛作用主要部位：中脑、脊髓不影响意识及其它感觉镇痛范围广镇静、消除焦虑、紧张、恐惧情绪提高疼痛耐受性,安全：起效时间与半衰期相近，可使用阿片受体拮抗剂纳络酮解毒；无极量：可随时加量，效果较好，副作用较少多途径给药：口服直肠阴道皮下肌注硬膜外蛛网膜腔,双氢可待因,双氢可待因(1),普通片药名：酒石酸双氢可待因片英文名：DihydrocodeineTartrate规格：30mg/片生产：青海制药集团有限公司,双氢可待因(2),药理、毒理：阿片类镇痛药，阿片受体弱激动剂中效镇痛作用:吗啡二氢可待因可待因有个体差异可产生耐受性有依赖性:吗啡二氢可待因可待因吸收:良好普通片:口服0.5小时起效,持续4小时控释片:口服1.6-1.8小时达峰值,消除半衰期3.5-4.5小时,持续12小时,双氢可待因(3),用法用量:普通片:30mg/次,4-6次/日,口服控释片:20-120mg/次,2次/日,口服剂量转换:药物名称等效剂量倍数吗啡10mg1二氢可待因30-40mg3-4可待因60mg6注意:当全日剂量超过240mg无效时,请改用其它药,双氢可待因(4),不良反应:头晕,嗜睡,恶心,呕吐,呼吸抑制等与其他阿片类药物类似,但表现轻微,对乙酰氨基酚,【别名】醋氨酚;扑热息痛;【其它复方制剂】百服宁;必理通;泰诺止痛片;退热净;雅司达,泰诺林,泰诺,斯耐普，一粒清【外文名】Paracetamol,Acetaminophen,Fortolin,Panodol,Snaplets,Sufferin,Tylenol,【药理作用】本品是非那西丁在体内的代谢产生，其抑制中枢神经系统前列腺素合成的作用与阿司匹林相似，但抑制外周前列腺素合成作用弱，故解热镇痛作用强，抗风湿作用弱，对血小板凝血机制无影响。口服吸收迅速，完全，在体液内分布均匀，大部分在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏有毒，以葡萄糖醛酸结合物形式或从肾脏排泄，半衰期一般为1-4小时。,【功能主治】用于癌性痛及术后止痛、关节痛、神经痛及偏头痛。【用法及用量】每次口服0.25-0.5g，日3-4次。日量不宜超过4g。【不良反应和注意】对胃肠道刺激较少，不引起胃肠道出血。但可引起恶心、呕吐、出汗、腹痛及面色苍白等。剂量过大可引起肝脏损害，极少数严重者可致昏迷甚至死亡。,由对乙酰氨基酚参与构成的复方阿片制剂,路盖克(酒石酸双氢可待因/对乙酰氨基酚)泰勒宁,路盖克(酒石酸双氢可待因/对乙酰氨基酚),【成分】每片片剂酒石酸双氢可待因10mg,对乙酰氨基酚500mg【适应症】各种疼痛。包括癌症引起的中度疼痛以及创伤性及外科术后疼痛；肌肉疼痛如腰痛、背痛、风湿痛；头痛、牙痛、痛经、神经痛，以及因劳损、扭伤、鼻窦炎等引起的持续性疼痛。,【用量用法】成人及12岁以上的儿童12片46hr，最大剂量为8片日。【不良反应】可见恶心、头痛、眩晕及头昏。如出现便秘可用缓泻剂治疗。【注意事项】有明显的肾及肝功能损害，有过敏性疾病的患者，孕妇及哺乳期妇女慎用。慢性肝病或甲状腺机能减退的病人。老年人应减量。,泰勒宁,商品名：泰勒宁通用名：氨酚羟考酮片本品为组方制剂，其组分为每片含盐酸羟考酮5mg对乙酰氨基酚325mg适应症治疗各种中重度、急慢性疼痛用量与用法每次服用1-2片，每日34次，p.o；每日用量不超过12片,泰勒宁：中、重度镇痛,重度的疼痛(=10分),轻度的疼痛(=1分),2片泰勒宁相当于口服30mg吗啡；2片泰勒宁相当于肌注75mg度冷丁,泰勒宁：普通处方,国家食品药品监督管理局关于含麻醉药品复方制剂管理的通知：口服固体制剂每剂量单位含羟考酮以羟考酮碱计不超过5mg，且该制剂中不含其它列入特殊管制药品的复方制剂按处方药管理。国食药监安200471号，国家食品药品监督管理局,泰勒宁在癌痛中的应用,泰勒宁作为一个中等强度镇痛药，由于其起效快速，作用机理不同于吗啡。在癌痛治疗中遵循“IBC”原则，即IInitialPain初发痛（中度疼痛）BBreakthroughPain爆发痛CCo-administrationinSeverePain重度疼痛联合应用,泰勒宁不良反应发生率低,泰勒宁片药物依赖性流行病学调查评价,567例慢性疼痛患者用药调查：疗前VAS5.911.05，疗后VAS0.670.82,%,泰勒宁长期服用耐受性好,泰勒宁片药物依赖性流行病学调查评价,567例慢性疼痛（癌痛）患者用药调查：平均连续用药18.49.8天,连续用药28天者占14.1%,羟考酮控释片（奥施康定）,羟考酮,强效阿片类止痛剂阿片生物碱蒂巴因（二甲氢吗啡）的衍生物全球广泛应用长达80年之久对和阿片受体同时具有亲和力阿片类药物典型的不良反应,采用双相释放技术开发的羟考酮,Dataonfile,PurduePharmaL.P,Norwalk,CT,奥施康定,羟考酮,AcroContinTM、技术,快速起效,持续起效,+,奥施康定,双相缓释制剂12小时给药一次适用于中至重度的癌症疼痛、术后疼痛和需用强阿片类药物的重度疼痛,非实物大小,羟考酮控释片(1),药理、毒理：性状：蒂巴因衍生物，白色无味结晶性粉末，可溶于水，微溶于酒精阿片类镇痛药，阿片受体强激动剂中、强效镇痛作用有个体差异可产生耐受性有依赖性，但可能比吗啡弱,羟考酮控释片(2),2.分布:骨骼肌、肝脏、肠道、肺、脾、脑、乳汁3.代谢:羟考酮去甲羟考酮（主要）葡萄糖醛酸羟氢吗啡酮（次要）葡萄糖醛酸4.排泄:肾脏5.特殊人群:血药浓度：老年人年轻人高15%不良反应：老年人年轻人6.性别:血药浓度：女性男性高25%原因不清7.直肠给药:：不可以,羟考酮控释片(3),适应症：中、重度疼痛剂量：（个体化）常用剂量：初始剂量：10mgq12h调整方法：因24-36h达稳态，每次调整剂量应1-2天内一日2次给药不变。增加剂量：每日增25-50%剂量转换药物名称等效剂量倍数羟考酮20mg1吗啡30-40mg1.5-2二氢可待因80mg4,羟考酮控释片(4),不良反应常见（5%）:便秘、恶心、困倦、眩晕、呕吐、瘙痒、头痛、口干、出汗、乏力少见（1%以下）:全身性：以外创伤、胸痛、面部水肿、颈痛心血管：偏头痛、昏厥、血管扩张、ST下降消化：吞咽困难、嗳气、胀气、胃肠紊乱、食欲增加神经：步态异常、焦虑、失眠、抑郁、幻觉、感觉迟钝、耳鸣、震颤等代谢：水肿、口渴、低纳血症呼吸：咽炎、声音改变皮肤：干燥、剥脱性皮炎泌尿：排尿困难、血尿、阳痿,羟考酮控释制剂小结,阿片受体完全激动剂（和）镇痛强度为吗啡的1.5-2倍口服生物利用度高虽具阿片药物特有的副作用但恶心较少，更少的幻觉及瘙痒代谢物几乎没有药理学效应对神经病理性疼痛也可能有效,不同阿片类药物对内脏痛效果不同。羟考酮对实验性内脏痛效果强于吗啡。该优势在慢性内脏痛治疗中更有潜力。,吗啡注射液/吗啡片,盐酸吗啡注射液（1）,【英文名】MorphineHydrochlorideInjection【药理毒理】本品为纯粹的阿片受体激动剂，有强大的镇痛作用，同时也有明显的镇静作用，并有镇咳作用（因其可致成瘾而不用于临床）。对呼吸中枢有抑制作用，使其对二氧化碳张力的反应性降低，过量可致呼吸衰竭而死亡。本品兴奋平滑肌，增加肠道平滑肌张力引起便秘，并使胆道、输尿管、支气管平滑肌张力增加。可使外周血管扩张，尚有缩瞳、镇吐等作用（因其可致成瘾而不用于临床）。阿片类药物的镇痛机制尚不完全清楚，实验证明采用离子导入吗啡于脊髓胶质区，可抑制伤害性刺激引起的背角神经元放电，但不影响其他感觉神经传递。按阿片受体激动后产生的不同效应分型，吗啡可激动、及型受体，故产生镇痛、呼吸抑制、欣快成瘾。阿片类药物可使神经末梢对乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺及P物质等神经递质的释放减少，并可抑制腺苷酸环化酶使神经细胞内的cAMP浓度减少，提示阿片类药物的作用与cAMP有一定关系。,盐酸吗啡注射液（2）,【药代动力学】本品皮下和肌内注射吸收迅速，皮下注射30分钟后即可吸收60%，吸收后迅速分布至肺、肝、脾、肾等各组织。成人中仅有少量吗啡透过血、脑脊液屏障，但已能产生高效的镇痛作用。可通过胎盘到达胎儿体内。消除T1/21.73小时，蛋白结合率26%36%。一次给药镇痛作用维持46小时。本品主要在肝脏代谢，60%70%在肝内与葡萄糖醛酸结合，10%脱甲基成去甲基吗啡，20%为游离型。主要经肾脏排出，少量经胆汁和乳汁排出。【适应症】本品为强效镇痛药，适用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、战伤、烧伤、晚期癌症等疼痛。心肌梗死而血压尚正常者,应用本品可使病人镇静,并减轻心脏负担。应用于心源性哮喘可使肺水肿症状暂时有所缓解。麻醉和手术前给药可保持病人宁静进入嗜睡。因本品对平滑肌的兴奋作用较强，故不能单独用于内脏绞痛（如胆绞痛等），而应与阿托品等有效的解痉药合用。,盐酸吗啡注射液（3）,【用法和用量】1.皮下注射成人常用量：一次515mg，一日1540mg；极量：一次20mg，一日60mg。2静脉注射成人镇痛时常用量510mg；用作静脉全麻按体重不得超过1mg/kg,不够时加用作用时效短的本类镇痛药，以免苏醒迟延，术后发生血压下降和长时间呼吸抑制。3手术后镇痛注入硬膜外间隙，成人自腰脊部位注入，一次极限5mg，胸脊部位应减为23mg，按一定的间隔可重复给药多次。注入蛛网膜下腔，次0.10.3mg。原则上不再重复给药。4对于重度癌痛病人，首次剂量范围较大，每日36次，以预防爆发痛发生,盐酸吗啡注射液（4）,【不良反应】1连用35天即产生耐药性，1周以上可成瘾，需慎用。但对于晚期中重度癌痛病人，如果治疗适当，少见依赖及成瘾现象。2.恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛等。偶见瘙痒、荨麻疹、皮肤水肿等过敏反应。3本品急性中毒的主要症状为昏迷，呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小、两侧对称，或呈针尖样大，血压下降、发绀，尿少，体温下降，皮肤湿冷，肌无力，由于严重缺氧致休克、循环衰竭、瞳孔散大、死亡。4.中毒解救可采用人工呼吸、给氧、给予升压药提高血压，-肾上腺素受体阻滞药减慢心率、补充液体维持循环功能。静脉注射拮抗剂纳洛酮0.0050.01mg/kg，成人0.4mg。亦可用烯丙吗啡作为拮抗药。,吗啡片(1),硫酸吗啡片盐酸吗啡片特点：(1)起效快，每片作用时间4小时左右(2)剂量好调整(3)临床对照研究结果表明:硫酸吗啡片与盐酸吗啡片药效及不良反应无差异(4)不良反应表现同控释片,但有可能较之为重,吗啡片(2),(5)用于急性疼痛:手术后疼痛等(6)用于癌性慢性疼痛(7)用于癌痛爆发痛(8)癌痛滴定期用药(9)价格便宜,芬太尼制剂,芬太尼注射液芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）芬太尼口腔泡腾片/棒棒糖,【作用和用途】为阿片受体激动剂，属强效麻醉性镇痛药，镇痛作用产生快，但持续时间较短，用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛，也用于各种原因引起的疼痛【用法】肌肉或静脉注射一次0.05-0.1mg，于手术前30-60分钟肌注诱导麻醉静注0.050.1mg2-3分钟重复注射，维持麻醉静注或肌注0.0250.05mg，一般镇痛，术后镇痛肌注0.050.1mg,【不良反应】个别病例可能出现恶心和呕吐，约1小时后自行缓解，还可引起视觉模糊、瘙痒和欣快感,芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）,储库型多瑞吉vs.骨架型多瑞吉,储库型设计,骨架型设计,保护膜,药物存储器,控释膜,粘连层,保护膜,含药粘附层,人性化设计使用更方便,储库型芬太尼骨架型芬太尼,骨架型:比储库型面积更小,更小,骨架型:比储库型面积更小,骨架型芬太尼血清浓度达峰时间比储库型快48h,芬太尼D-TRANS与芬太尼储库型的平均血药浓度比较,骨架扩散型芬太尼比储库型粘贴性更强。在24,48和72小时使用区域的粘合力,骨架型:粘贴性更强,%,%,%,粘合力,MEAN,96.4%,4.5,97.4%,4.5,86.6%,4.2,耐磨性,皮肤不适,皮肤实验结果,医生,更差,有些差,没区别,好一些,好很多,满意率,储库型与骨架型多瑞吉比较,骨架型多瑞吉小结,保持了储库型多瑞吉的主要优点：药代动力学特性与储库型相同，生物等效疗效和耐受性与储库型相当，可以直接转换在疼痛、睡眠和不良反应方面无差异91%的患者更加喜欢骨架型：更好的粘附性，更好的皮肤适应性、舒适度适用人群广泛，总体满意度高于储库型,芬太尼口腔泡腾片/棒棒糖,虽然短效口服阿片制剂是有效的，但是药物到达全身循环需要经过30-45分钟，其药效通过肝脏的首过效应会被降低。因此各公司正在研发阿片类药物的新型释药系统，以便更快缓解疼痛的发作。Actiq（柠檬酸芬太尼）于1998年获得批准，用于治疗癌症病人的难以忍受的疼痛（突发性疼痛）。这种棒棒糖样的芬太尼口服制剂，在口中缓慢溶解，可被直接吸收，10-15分钟可控制疼痛。Fentora是芬太尼泡腾片，5-10分钟起效。Fentora可以在口腔粘膜处溶解并透过口腔粘膜进入血液循环。,口服泡腾片药物释放技术,Fentora采用OralVescent药物释放技术：当药物与唾液接触，便产生反应，释放出二氧化碳。这一瞬间产生的pH改变，有利于药物溶解吸收。,Fentora治疗癌痛,对持续性疼痛和爆发痛均适用减轻阿片类药物相关不良反应速效阿片类药物提高治疗效果合理的联合药物治疗,硫酸吗啡控释片(美施康定),盐酸二氢埃托啡舌下含片,【药品名称】盐酸二氢埃托啡舌下片【英文名称】DihydroetorphineHydrochlorideSublingualTablets【主要成分】17-甲基-7(S)-1-羟基-1-甲基丁基-6,14-桥亚乙基-6,7,8,14-四氢东罂粟碱盐酸盐【结构式】,盐酸二氢埃托啡,解放军军事医学科学院毒物药物研究所研制国家一类新药国家科技进步二等奖全军科技进步二等奖全国医药科技成果展优秀奖,第一个由我国研制成功的高效麻醉镇痛药,秦伯益教授,镇痛作用强大阿片受体纯激动剂与、受体的亲和力远远大于吗啡药理活性强度比吗啡强6000-10000多倍期临床试验结果表明其镇痛作用总有效率为99.6%镇痛剂量最小等效镇痛剂量为吗啡的1/1200020g盐酸二氢埃托啡相当于50mg杜冷丁的镇痛作用镇痛迅速，10-15分钟疼痛可获明显减轻舌下含服，使用方便,盐酸二氢埃托啡特点,中重度癌痛镇痛,临床应用,外科手术镇痛,临床应用,分娩镇痛,临床应用,人工流产手术镇痛,临床应用,用法用量舌下含化。一次20-40g（1-2片），经10-15分钟疼痛可获明显减轻，视需要可于3-4小时后重复给药。允许使用最大剂量一般为一次60g（3片），一日180g（9片），超大剂量使用时应遵医嘱。禁忌症脑外伤神志不清或肺功能不全者禁用婴幼儿、未成熟新生儿禁用非剧烈疼痛病例如牙痛、头痛、风湿痛、痔疮痛或局部组织小创伤痛等不宜使用,处方资料,不良反应本品在用于各种疼痛病例时，在治疗剂量下一般无明显不良反应。少数病人可出现头晕、恶心、呕吐、乏力、出汗，卧床病人比活动病人反应轻。对呼吸的抑制作用相对比吗啡轻，在规定的镇痛剂量下很少发生呼吸抑制。偶见呼吸减慢至每分钟10次左右，用呼吸兴奋药尼可刹米可纠正，也可用吸氧纠正。未见吗啡样致便秘作用。本品对循环系统的功能影响很小。本品有耐受性及依赖性，连续多次使用本品后，止痛持续时间缩短。,处方资料,注意事项本品为国家特殊管理的麻醉药品，应在医生指导下使用，务必严格遵守国家对麻醉药品的管理条例。本品只可舌下含化，不可将药片吞服，否则影响止痛效果。卫生部规定本品不得用作海洛因成瘾脱毒治疗的替代药。一般剂量时对循环系