垂体瘤的治疗策略.ppt

垂体瘤的治疗策略,华中科技大学同济医学院协和医院神经外科赵洪洋,垂体瘤的诊断.药物治疗和选择垂体瘤的手术治疗伽玛刀、经鼻蝶或经颅手术术后治疗,垂体瘤的发生率,尸检结果：15%MR：15%有与垂体瘤相关的垂体结构改变但呈现垂体瘤临床表现的极为罕见,有垂体瘤影像学的证据就需要治疗吗？无症状的垂体瘤甲状腺功能低下,有血液检查证实的垂体激素增高能做垂体瘤的诊断和治疗吗？哺乳期妇女服避孕药者库兴病、肾上腺病变、食物诱发的库兴氏综合征、异位ACTH分泌,妊娠期GH和IGF-1会正常增高岩窦插管检测ACTH梯度,GH和IGF-1的实验室测定,激素测定的重要性,诊断鉴别诊断疗效观察（手术和药物治疗）,标记抗体,抗原,标记抗原抗体复合物,检测,激素免疫测定技术示意图,标记靶点：抗原，抗体标记物：放射性核素，酶，荧光物质或化学发光物质,双抗体夹心法激素免疫测定技术示意图,浓度(ng/ml),双抗体夹心法化学发光测定激素的标准曲线,肢端肥大症的生化诊断指标,GH水平的测定基础或随意的血清GH水平多次血清GH平均水平OGTT时GH谷值GH活性指标IGF-1IGFBP-3ALS,GH水平的测定,GH空腹值正常2.0g/LOGTTGH抑制试验GH谷值1.0g/LGH不被高血糖抑制，说明垂体GH瘤的GH分泌调节异常及GH瘤的自主性。,IGF-1的测定,正常人血清IGF-1水平随年龄、性别而变化，病人水平必须与相应的正常值比较。血IGF-1水平是肢大诊断及活动性的最敏感指标判断标准：同年龄，同性别正常人水平2SD,hGH分泌的生理性调节,血清hGH平均浓度女男GH对GHRH反应女(绝经前)男青春发育期24小时hGH分泌率增3倍，青春发育后期达最高。40岁以后24小时hGH分泌率开始下降，每增加10龄下降14%。睡眠3-4期（慢波睡眠）hGH分泌增加4倍，入睡后45-90有一分泌高峰。,血清IGF-1年龄性别的特点,女性比同龄男性高新生儿IGF-1水平很低随年龄增加缓慢升高，至青春期前78岁与成年人水平接近.男、女孩分别在13岁和12岁达到高峰，持续几年，18岁后降至成年人水平20-50岁每个年龄组（10岁）缓慢下降，50岁以后更低,hGH分泌的生理性调节,:运动,激素的特点：激素的非均一性，单体有生物活性，二聚体或多聚体以及与结合蛋白结合都没有生物活性(IGF-1,GH),影响免疫检测结果的因素,血液中IGF-1的存在形式,游离IGF-1IGF-195%,二聚体或多聚体以及与结合蛋白结合对测定的影响,影响免疫检测结果的因素（5）,自身抗体的存在：GH抗体,免疫测定方法的局限性：只检测有免疫活性的物质，物质的免疫活性与生物活性不完全一致,影响免疫检测结果的因素,GH的免疫活性和生物活性,GH免疫活性,GH生物活性,GH的免疫活性和生物活性,GH免疫活性,GH生物活性,方法学的影响：测定方法的灵敏度、特异性、重复性。高剂量Hook现象：PRL太高，以至于测不出。,影响免疫检测结果的因素,泌乳素测定曲线（高剂量HOOK效应）,生化诊断中应注意的问题,年龄、性别、生理因素采血时病人的状态血标本的收集和存放测定方法，取值范围，在标准曲线的哪部分高剂量Hook现象，稀释后再测定,药物治疗和选择,泌乳素瘤多巴胺能拮抗剂：卡麦胶林（Quinagolidehe）GH瘤：生长抑素类似物奥曲肽、兰瑞肽多巴胺能拮抗剂：混合型GH-PRL腺瘤内分泌和妇科医生的建议至关重要,肢端肥大症的药物治疗,严重肢大症影响健康威胁生命,患病人群以20-50岁青壮年为主上述症状和并发症进行性加重降低生活质量包括心理障碍严重影响或丧失劳动力缩短寿命。主要死因：心脑血管病和糖尿病并发症,肢大症的治疗,经蝶手术首选的主要治疗手段可能达到腺瘤全切除、迅速纠正GH分泌过多侵袭性腺瘤、大腺瘤术后残瘤而GH、IGF-1水平仍增高或再度增高手术有一定的风险药物治疗目前只能达到可逆性地控制肿瘤生长和GH分泌，不能根治垂体瘤部分病例GH、IGF-1不能达到正常水平安全性良好，不影响需要时改用其他治疗,肢大症治疗目标,消除或减少肿瘤的压迫效应，防止复发消除或减少GH/IGF-1过度分泌，缓解症状、并发症纠正垂体内分泌功能，提高生活质量，降低并发症率和死亡率合理地选择治疗方法，避免和减少治疗副反应,肢大症治疗目标的生化指标,*控制血GH水平：葡萄糖负荷后1ug/L*控制血IGF-1水平：降至与年龄和性别匹配的正常范围,肢端肥大症治疗后GH1ug/L：生存率与正常人接近,JClinEndocrinolMetab.2004;89(2)667,肢端肥大症治疗后GH1ug/L：心血管死亡率与正常人接近,心血管并发症死亡率,P0.02,JClinEndocrinolMetab.2004;89(2)667,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,5,10,15,20,25,30,Time(years),ProportinSurviving,GH2,GH1-2,GH1,IGF-1达标的意义,肢端肥大症治疗后IGF-1较正常人群升高2个SD：生存率与正常人接近,JClinEndocrinolMetab.2004;89(2)667,经蝶术后病情缓解死亡率低降,ClinicalEndocrinology(2003)58:86-91,患者死亡率与正常人的预期死亡率比较,肢大症的治疗首选手术治疗,手术目前仍是首选的、主要的治疗手段；药物及立体定向放射治疗是手术治疗的辅助或补充治疗手术治疗的结果还不够理想，药物及立体定向放射治疗的进步正在挑战手术治疗的主导地位合理地、恰当地运用药物和立体定向放射治疗，可提高手术效果、总体治愈率，改善患者生活质量，延长寿命,经蝶术后并发症回顾分析,1996-2001年,108例垂体瘤患者126次经蝶手术,BritishJournalofNeurosurgery2004;18(5):507-12,*P0.05,肢大症的并发症增加手术治疗风险,AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-225,高血压心血管疾病糖尿病垂体功能减退脑血管疾病睡眠呼吸暂停慢性肺部疾病,手术经验的重要性,2005年Erturk等报告了一组30例肢大症GH瘤经蝶手术的结果：术后GH2ng/ML的达标为33%率微腺瘤为63%、大腺瘤为15%这一结果明显低于大多数报道。分析原因，这30例是7名不同的外科医生操作的，年平均手术0.9例1名医生。他们的结论是手术治愈率随病人的特性（肿瘤的大小、海绵窦浸润、手术前GH和IGF-1水平）和外科医生的经验而不同的Lissett等也报告了73例GH瘤的手术治愈率为18%，认为是因由一大组医生操作的、缺少经验,影响手术预后的有利因素,手术对50-60%肢大症者有良好的临床预后，对预后有利因素是肿瘤越小，术后获得缓解可能性越大、微腺瘤疗效最好1微腺瘤治愈率：80%-91%2-3大腺瘤治愈率：40%-52%2-3非侵袭性大腺瘤治愈率：60%-70%3侵袭性大腺瘤治愈率仅：20%-30%3术前GH水平45ng/mL的患者手术疗效较好1手术医生的操作技能和经验是影响手术结果的最重要因素之一由内分泌、放射医师参加的专业诊疗小组治愈率更高,1.AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-2252.PostgrodMedJ2003;79:189-94.3.MinervaEndocrinol2004;29:225-39,ClinicalEndocrinology2003,58:8691.BritishJournalofNeurosurgery2004;18(5):507-12,手术治疗肢大症的现状,手术治疗使50%60%患者病情缓解，仍有40%50%患者病情未能缓解手术治疗有一定的风险术前肿痛较小、GH水平较低、高水平的专门治疗小组治愈率提高,为使手术的结果更满意，除了需有经验丰富的专业医生外1.术前准备充分，缩小肿瘤体积、改善肿瘤质地降低术前GH、提高手术成功率2.控制肢端肥大症并发症、改善全身状况，减少麻醉和手术风险能够达到这个目标的是“药物治疗”,AACEAcromegalyGuidelines,EndorPract,2004,10(3):213-225,如何使手术结果更满意？,治疗肢大症的药物,多巴胺激动剂以溴隐亭为代表(1973），高效、长效的新型制剂有更好一些的效果生长抑素类似物是目前最主要的生长激素瘤治疗药物，第一个上市的药物是兰瑞肽（索马杜林、1995年），以后是奥曲肽，目前研究开发的有多种生长激素受体阻断剂以pegvisomant为代表（培维索孟、2003年11月上市），是控制GH过多的症状最有效的药物,临床使用的药物,多巴胺激动剂溴隐亭Bromocriptine卡麦角林Cabergoline八氢卞喹啉Quinagolide其它麦角乙胺、硫丙麦角林、长效溴隐亭生长抑素类似物生长激素受体拮抗剂Pegvisomant,多巴胺激动剂的疗效,溴隐停：第一代多巴胺激动剂*综合国外529例中112例（20）血清GH水平降至5g/L;IGF-1水平116例中12例（10）降至正常*文献31个研究共549例结果：10的病例血清GH/IGF-1达到正常新的长效高效多巴胺激动剂，非麦角类的Quinagolide和麦角衍生物Cabergoline，文献报告20病例GH/IGF-1达到正常1.对血清PRL水平也升高的GH/IGF-1混合性腺瘤、且较少活动性的GH/IGF-1轻中度增高（IGF-1750g/L）比平均反应率高1/32.通常需要较高剂量，是治疗PRL瘤的2-4倍,生长抑素类似物术前治疗的收益,缩小垂体肿瘤的体积降低GH及IGF-1的水平控制GH瘤引起的并发症,控制肢端肥大症并发症,生长抑素类似物术前治疗显著缩小肿瘤体积,P20%）但肿瘤质地未发生显著改变,ClinicalEndocrinology(2003)58，471481,肿瘤体积,mm3,ReviewsinEndocrinology:OptimizingtheManagementofAcromegalyin2004,SSTa术前治疗对手术结果的影响6项研究汇总分析结果,奥曲肽术前治疗有利于提高术后达标率,P=NS*内分泌缓解标准：术后第一年随访GH2.5mg/L、IGF-1水平正常,手术后获得内分泌缓解*的患者比例,EuropeanJournalofEndocrinology2001,Vol145,p.137-145,90例肢端肥大症患者接受奥曲肽治疗至少3个月:45例肢端肥大症患者不接受生长抑素类似物治疗(对照组),A组：微腺瘤7例；B组：可切除的大腺瘤21例；C组：侵袭性、潜在可切除的大腺瘤43例；D组：不可切除的侵袭性大腺瘤19例,索马杜林治疗提高肢大症垂体手术效果,Prof.StefanZgliczynski60例肢大症随机分为术前LAN/3个月及不用药组各30例LAN组术后GH正常22/3073%不用药组术后GH正常13/3043%P20%（占85.7%）其中治愈的病例缩小4518%未治愈的病例缩小2115%,15例肢大症LAN治疗12周GH/IGF-I水平（MSDng/ml),时间0W2W6W12WGH50.0361.8922.4332.79*21.0130.04*4.3240.67*IGF-I736.19455.83400.04319.78*382.32366.83*与0W比较P0.05,肢大症索马杜林治疗后关节软骨增厚的可逆性,治疗前关节软骨厚度比正常对照组厚（P0.01)LAN治疗12月，11例GH,IGF-1正常，1例未达标的关节也缩小，所有被检查关节软骨厚度减少（P