四川大学生物医学工程基础

生物医学工程基础四川大学材料科学与工程学院四川大学生物医学及特种功能材料研究所,ElementsofBiomedicalEngineering(BME),Contacttome四川大学材料科学与工程学院尹光福,课程主要内容1、绪论(尹光福教授)2、生物医学材料(尹光福教授)3、生物力学(蒋文涛教授)4、人工器官(苏葆辉副教授)5、生物医学仪器(邹远文副教授)6、生物医学图像(林江莉副教授),1.1、生物医学工程的定义1.2、生物医学工程研究内容和基本任务1.3、生物医学工程的特点1.4、生物医学工程的发展,第一章绪论教学内容,2.1、生物医学材料概论2.2、生物材料表面与血液及组织成分的相互作用2.3、金属材料的毒理学2.4、陶瓷材料的毒理学2.5、材料在体内的生物降解2.6、生物医学材料的免疫学2.7、无机生物医学材料2.8、金属生物医学材料2.9、医用高分子材料2.10组织工程材料,第二章生物医学材料教学内容,第一章绪论,主要参考书郑昌琼、裴觉民主编，生物医学工程学，四川大学内部讲义，200011俞梦孙、蒋大宗主编，中国生物医学工程的今天与明天，天津科技翻译出版社，199812陈百万主编，生物医学工程学，科学出版社，1997年,1.1生物医学工程的定义,？,WhatisBiomedicalEngineering(BME),边缘交叉科学(Interdisciplinary)综合：生物学医学工程学理论和方法近几十年内建立与发展,什么是生物医学工程学,还没有一个公认的定义随科学技术的发展而改变随生物医学工程研究领域而拓展若干个生物医学工程学的奠基人和著名权威曾有过几个定义,对生物医学工程三个有代表性的定义表述,“三合一学说”生物学医学工程学生物医学工程学,“工程应用学说”生物医学工程学是工程学在医学和生物学中的应用,“结合学说”生物医学工程学是生物学、医学和其它非生物学科的结合,SomeExamples现代医学的主要任务：诊断治疗康复预防,(1)、疾病预防中的生物医学工程,病毒与细菌的隔离病毒与细菌的杀灭有毒、有害物质的清除,含纳米二氧化钛、纳米银的抗菌涂料,医学图像超声图像、CT、X-光片生物信号心电、脑电.医学检验核磁共振、内窥检验.,(2)、医学诊断中的生物医学工程,激光手术、-刀超声碎石癌症的放射治疗与化学治疗靶向药物与生物导弹器官修复中的组织工程人工胰血糖测定与胰岛素注射,(3)、医学治疗中的生物医学工程,人工生物瓣,畸形矫正人工义肢可视义眼人工耳膜,(4)、医学康复中的生物医学工程,总体概念都是说的生物学、医学和工程学相互融合、依存的关系。生物医学工程学是综合生物学、医学和工程学的理论和方法而发展起来的边缘学科,一般定义“应用物理学和工程学的技术来解决生命系统中的问题，突出强调人类疾病的诊断、治疗和预防”-生物医学工程学,更详细说明：综合运用现代自然科学和工程技术的原理、方法，从工程学的角度，在多种层次上研究生物体，特别是人体的结构、功能和其它生命现象，揭示和论证生命运动的规律，深化对生命系统的认识，提供防病、治病、卫生保健、康复、安全防护的新理论和新方法，设计和研制用于防病、治病等的新材料、人工器官、装置与系统的新兴交叉学科,生物医学工程的目标几乎所有工程学和物理学都可与生物医学相互结合探索人类正常生理学表征组织与器官的病变机理给出研究和技术开发的最佳手段提供治疗与预防的有效方法,1.2BME的研究内容和基本任务,基本任务,生物医学工程学的基本任务是运用工程技术手段，研究和解决生物学和医学中的有关问题,研究方法,生物医学工程学以应用基础性研究为主，研究的对象是人体(一个多层次的庞大系统)，所涉及的领域十分广泛，并在不断的扩展之中,从微观层次、组织器官层次和整体层次：(1)、研究探索人类正常生理学(2)、表征组织与器官的病变机理(3)、给出研究和技术开发的最佳手段(4)、提供治疗与预防的有效方法,研究内容,目前涉及较多的学科,医学、生物学、物理学、化学、力学、材料学、制造学、电子学、计算机科学等,主要研究领域,生物力学生物材料学人工器官生物系统建模与仿真生物医学信号与传感器生物医学信息处理医学图像技术物理因子在治疗中应用及生物学效应,各研究领域既相互独立，又相互交叉，相互支撑,1.3生物医学工程的特点,新兴、综合、交叉与边缘科学,A、迅速发展的新兴学科,生物医学工程是在近几十年才从医学中分离而形成一门独立学科。当代高新科技的飞速发展，为它提供基础,B、大跨度、多学科的综合性应用学科,医学、生物学、物理学、化学、力学、材料学、制造学、电子学、计算机科学等学科的有机结合，甚至涉及社会、伦理、道德、法律等非生命科学到生命科学自然科学到人文科学,C、生物医学工程是医学和生物学发展的重要动力,一方面生物医学工程为医学、生物学提供技术与装备另一方面又为医学和生物学的发展开辟新路带来生物学与医学的变革,D、生物医学工程是社会效益与经济效益的综合,医学重于社会效益，工程重于经济效益，生物医学工程是医学与工程学的结合，则是社会效益与经济效益必然的结合,坚持“以人为本”的宗旨反对“利益至上”的倾向必须在保证功能性的同时，保证不对宿主造成任何显著的危害(无论是长期的还是短期的),1.4生物医学工程的发展,1.4.1生物医学工程发展历史,科学技术手段应用于生物医学领域已有很长的历史但是生物医学工程形成一门独立学科却是近几十年的事,二十世纪五十年代随着材料学、电子学、计算机科学、信息科学的飞速发展，这些科技愈来愈广泛地应用到生物医学领域中来同时，迅速发展的生物医学也向工程技术提出了愈来愈多、愈来愈高的要求,形成独立学科逐渐的，生物医学工程的内容变得不再是生物医学的附属品生物医学工程学又是现代医学和生物学发展的基础和重要条件,1.4.2生物医学工程发展现状,当前，生物医学工程学已发展到一个相当高的水平，在医学的几乎所有领域已经发挥、将会发挥巨大的作用,生物力学在人体生理系统建模与仿真中的巨大作用细胞力学、运动力学、血流动力学、呼吸力学,生物医学材料在人体组织与器官修复(替代)中的巨大作用硬组织修复与替代、软组织修复与替代、血管替代、人造皮肤、各类人工器官,人工器官在人体生理功能恢复中的巨大作用人工心脏、人工心脏瓣膜、人工肺、人工肾、人工胰,生物医学电子学在生物医学工程中的巨大作用生物医学信号检测、处理与识别是是医学图象处理的基础，与生物材料、生物力学、人工器官、生物医学仪器等关系密切,生物医学图像技术在临床诊断中的巨大作用X光片、CT图像、B型超声波图像、核磁共振,生物医学仪器对提高医学整体水平的巨大作用生理功能分析、放射治疗、超声碎石、刀、细胞刀、康复辅助系统,1.4.3.生物医学工程产业发展,近20年，生物医学工程制品飞速发展并形成规模性产业，将成为21世纪国际经济的主要支柱产业之一,社会需求量大，产品技术含量和产品附加值高美国目前已有1100万人体内植入有一个人工器官，200万人体内有2个或2个以上人工器官,1995年世界生物医学工程产业产值约1200亿美元，目前超过3000亿美元，年增长率持续保持在1520,美国、日本、西欧等发达国家都把生物医学工程列入高技术发展的前沿,我国有13亿人口，医疗保健基数大，生物医学材料和人工器官的需求量大肢体不自由患者约1500万每年骨缺损和骨损伤约300万牙缺损(缺失)患者占总人口1/3大量血液病患者需人工肾大量糖尿病患者需人工胰,我国生物医学工程产业基础薄弱，绝大部分依靠进口，目前巨大的社会需求与薄弱的研究开发及产业基础形成尖锐的矛盾,1999年，国家制订“中国生物医学工程产业发展纲要”,“培育生物医学工程产业，使之保持1520的增长率，到2005年工业总产值达到400500亿元，2010年达1000亿元的发展目标”,机遇与挑战并存OpportunityandChallenge!生物医学工程领域大有可为,第二章生物医学材料,BiomedicalMaterials,1郑昌琼、裴觉民主编，生物医学工程学，四川大学内部讲义，20002吴增树、李国光、王定国，生物材料毒理学及应用，成都科技大学出版社，19883李玉宝主编，生物医学材料，化学工业出版社，20034李玉宝主编，纳米生物医药材料，化学工业出版社，20045BuddyD.Ratner,AllanS.Hoffman,FrederickJ.Schoen,JackE.Lemons,BiomaterialsScience,AcademicPress,1996,主要参考书籍,2.1、生物医学材料概论2.2、生物材料表面与血液及组织成分的相互作用2.3、金属材料的毒理学2.4、陶瓷材料的毒理学2.5、材料在体内的生物降解2.6、生物医学材料的免疫学2.7、无机生物医学材料2.8、金属生物医学材料2.9、医用高分子材料2.10组织工程材料,第二章教学内容,2.1生物医学材料概论,2.1生物医学材料概论,生物医学材料(BiomedicalMaterials)生物医学工程的重要分支生物学、医学、材料学的交叉学科生物医学工程的物质基础,2.1.1生物材料和生物医学材料的定义,2.1.1生物材料和生物医学材料的定义,生物材料(Biomaterial)生物医学材料(BiomedicalMaterial)其定义随科学技术的发展而演变,临床中常用的生物医学材料,磷酸钙生物陶瓷制品,生物材料(Biomaterials)“植入活体内或与活体结合而设计的与活体系统不起药物反应的惰性物质”1960s，ClemsonUniv.,USA特征：人造、非生命、医用、生物相容,2.1.1生物材料和生物医学材料的定义,无药物反应生物材料与药物的区别惰性化学稳定、生物稳定随着生物材料的发展，该定义已明显不适应生物材料的功能与范畴的飞速发展载药生物材料、生物活性材料,2.1.1生物材料和生物医学材料的定义,载药生物材料(药物缓释材料)在材料(最常见的是修复材料)中复合治疗药物，植入人体后缓慢释放，进行辅助治疗,2.1.1生物材料和生物医学材料的定义,生物活性材料(Bio-activeMaterial)植入后，按照预先设计进行生物降解或与生物系统发生一定作用，促使生理功能的恢复如：BMP/TCP骨修复材料(特征：可降解、可诱导成骨),2.1.1生物材料和生物医学材料的定义,“生物医学材料是用于取代、修复活体组织的人造或天然的材料”1980s不限制：人造/天然，体内/体外，活性/惰性，长期/短期范围：医用、生物相容,2.1.1生物材料和生物医学材料的定义,除医学中使用的生物材料外，还有大量应用于生物学领域的材料，如细胞培养、蛋白质处理等，目前也将其划入生物材料的范畴,2.1.1生物材料和生物医学材料的定义,2.1.1生物材料和生物医学材料的定义,特指医用材料其它生物学应用材料,2.1.2生物医学材料的发展,A、生物医学材料应用的发展,2.1.2生物医学材料的发展,生物医学材料的应用特征：生物医学材料很少单独使用，通常是结合在医学装置中替代发生病变或失去功能的生命体器官,2.1.2生物医学材料的发展A、生物医学材料应用的发展,最早的应用可追溯到公元前3500年棉花纤维、马鬃缝合伤口古埃及，BC.3500木片修补颅骨缺损墨西哥印地安人,2.1.2生物医学材料的发展A、生物医学材料应用的发展,2.1.2生物医学材料的发展A、生物医学材料应用的发展,木质及石质的假牙、假鼻、假耳中国、埃及，BC.2500黄金修补牙缺损中国、埃及、罗马，BC.2000,据文献记载1588年，黄金板修复颚骨1775年，金属内固定骨折1809年，黄金种植牙1851年，天然硫化橡胶制作人工牙托及颚骨,2.1.2生物医学材料的发展A、生物医学材料应用的发展,2.1.2生物医学材料的发展A、生物医学材料应用的发展,进入20世纪，高分子材料的应用带来了生物医学材料的巨大发展1937年，PMMA用于牙科1940s，维尼龙用于血管修复1958年，涤纶用于动脉修复1960s，PMMA、UHMPE全髋关节,自20世纪50年代，各种复杂人工器官的出现，标志着生物医学材料及人工关节的发展进入了新的阶段生物医学材料学科与其它相关技术的交叉与渗透更趋深入人工心脏瓣膜、人工肺、人工肾、人工心脏、人工胰,2.1.2生物医学材料的发展A、生物医学材料应用的发展,B、生物医学材料产业的发展,2.1.2生物医学材料的发展,近20年，生物医学材料及其制品飞速发展并形成规模性产业，将成为21世纪国际经济的主要支柱产业之一,2.1.2生物医学材料的发展B、生物医学材料产业的发展,目前，生物医学材料和人工器官所占世界医疗器械市场份额已接近60，1995年产值超过700亿美元，年增长率持续保持在1520,2.1.2生物医学材料的发展B、生物医学材料产业的发展,美国在“先进材料加工计划”中，将生物医学材料列为第一位发展的材料日本将生物医学材料列入高技术新材料发展的前沿,2.1.2生物医学材料的发展B、生物医学材料产业的发展,我国生物医学材料产业基础薄弱，绝大部分依靠进口，目前巨大的社会需求与薄弱的研究开发及产业基础形成尖锐的矛盾,2.1.2生物医学材料的发展B、生物医学材料产业的发展,机遇与挑战并存1999年，国家制订“中国生物医学工程产业发展纲要”,2.1.2生物医学材料的发展B、生物医学材料产业的发展,其中重点任务的第一条为：生物医学材料及其应用的研究开发，开展对人工器官、体内植入物和相应装置的研制,2.1.2生物医学材料的发展B、生物医学材料产业的发展,2.1.3生物医学材料的基本性能要求,A、生物功能性(Biofunctionability)B、生物相容性(Biocompatibility)C、生物安全性(BiologicalSafety),2.1.3生物医学材料的基本性能要求,A、生物医学材料的生物功能性,2.1.3生物医学材料的基本性能要求,生物医学材料的生物功能性是指生物医学材料在植入后行使功能的能力，或为执行功能，其自身和植入位置应当满足的适当的物理化学要求,2.1.3生物医学材料的基本性能要求A、生物医学材料的生物功能性,生物医学材料能否有效行使功能，除与其自身物理化学性质相关外，还和其所处的生物环境相关,2.1.3生物医学材料的基本性能要求A、生物医学材料的生物功能性,物理、化学性能要求人工心脏瓣膜耐磨、耐蚀颅骨修复材料强度、导热性齿科修复材料硬度、耐磨、导热性血管修复材料柔性、化学稳定性骨修复材料硬度、强度、弹性模量,2.1.3生物医学材料的基本性能要求A、生物医学材料的生物功能性,B、生物医学材料的生物相容性,2.1.3生物医学材料的基本性能要求,生物相容性是指生命体组织与非生命材料产生合乎要求的反应(生物学行为)的一种性能，决定于材料与活体间的相互作用,2.1.3生物医学材料的基本性能要求B、生物医学材料的生物相容性,2.1.3生物医学材料的基本性能要求B、生物医学材料的生物相容性,宿主反应：包括局部和全身反应，其结果导致对机体的毒副作用和机体对材料的排斥炎症、细胞毒性、凝血、溶血、刺激性、致敏、致癌、致诱变、致畸、免疫反应等,2.1.3生物医学材料的基本性能要求B、生物医学材料的生物相容性,材料反应：主要来自生物环境对材料的腐蚀和降解，可能使材料性质腐蚀变化，甚至破坏,2.1.3生物医学材料的基本性能要求B、生物医学材料的生物相容性,生物医学材料植入人体后，其宿主反应和材料反应必须保持在可接受的水平,2.1.3生物医学材料的基本性能要求B、生物医学材料的生物相容性,材料的生物相容性与其使用的环境和条件密切相关与血液直接接触的材料主要考察其与血液的相互作用，称为血液相容性与肌肉、骨骼、皮肤等长期接触材料的生物相容性，称为组织相容性,2.1.3生物医学材料的基本性能要求B、生物医学材料的生物相容性,C、生物医学材料的生物安全性,2.1.3生物医学材料的基本性能要求,采用生物学方法检测材料对受体的毒副作用，从而预测该材料在医学实际应用中的安全性包括：材料对受体局部组织、血液和整体的反应，对受体的遗传效应等,2.1.3生物医学材料的基本性能要求C、生物医学材料的生物安全性,1992年，ISO制定颁布了医用装置的生物学评价标准ISO1099319921997年，中国医疗器械生物学评价标准GB/T16886采用了国际标准,2.1.3生物医学材料的基本性能要求C、生物医学材料的生物安全性,2.1.4生物医学材料的分类,A、按材料化学组份划分B、按材料来源划分C、按使用要求划分D、按应用部位及功能划分,2.1.4生物医学材料的分类,(1)、无机生物医学材料(2)、金属及合金生物医学材料(3)、高分子生物医学材料(4)、复合生物医学材料(5)、生物功能材料,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,无机生物医学材料(InorganicBiomedicalMaterials)又称为生物陶瓷(Bioceramics)如生物玻璃、生物玻璃陶瓷、氧化铝陶瓷、氧化锆陶瓷、碳素材料、羟基磷灰石、磷酸钙陶瓷等,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,金属及合金生物医学材料(MetallicBiomedicalMaterials)主要为不锈钢、钴基合金、钛及钛合金等,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,高分子生物医学材料(PolymericBiomedicalMaterials)亦称为医用高分子材料(PolymersforMedicalUses)如聚硅氧烷、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚、聚砜、聚四氟乙烯、聚丙烯晴、聚碳酸酯、聚乳酸,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,复合生物医学材料(BiomedicalComposite)多种不同类型材料复合而成的生物相容性材料,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,根据应用目的和性能要求的不同，复合组份及构成方式多种多样,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,复合体系：有机/有机复合有机/无机复合无机/无机复合金属/无机复合,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,复合方式：表面复合整体复合多层复合,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,复合目的：增强改性功能化,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,典型复合生物医学材料举例1、聚砜、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯用碳纤维、陶瓷粉末等增强后用于制备人工关节、人工齿根、骨水泥等,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,典型复合生物医学材料举例2、碳纤维增强无定形碳制作人工心脏瓣膜,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,典型复合生物医学材料举例3、钛合金基涂层类金刚石碳制作人工心脏瓣膜,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,典型复合生物医学材料举例4、聚乳酸/磷酸三钙复合可生物降解人骨修复材料,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,典型复合生物医学材料举例5、钛合金表面喷涂羟基磷灰石制作人工骨、人工关节,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,钛合金基/类金刚石涂层人工心瓣上：双叶冀型瓣下：钩碟瓣,生物功能材料(BiologicallyFunctionalMaterials)采用物理或化学的方法将生物活性分子如酶、抗体、抗原、多糖类、酯类、药物及细胞等固定在材料表面或内部，构成具有生理功能的生物医学材料,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,该类材料是活体材料与非活体材料杂化组成的新型复合生物医学材料，也称为杂化生物医学材料,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,肝素化处理的各类高分子材料抗凝血导管、插管、分流管，在临床上已广泛采用,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,骨髓基质干细胞种植TCP/PLLA可生物降解、可骨诱导生长骨修复材料,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,骨形态发生蛋白BMP复合TCP/PLLA可生物降解、可诱导成骨的骨修复材料,2.1.4生物医学材料的分类A、按材料化学组份划分,(1)、天然生物医学材料(2)、合成生物医学材料,2.1.4生物医学材料的分类B、按材料来源划分,(1)、天然生物医学材料天然生物医学材料包括天然生物材料及以此为基础的生物衍生材料,2.1.4生物医学材料的分类B、按材料来源划分,天然生物材料(NaturalBiologicalMaterials)是来自人体自身组织、同种(如人尸体)或异种(如动物)同类器官与组织的材料,2.1.4生物医学材料的分类B、按材料来源划分,构成机体的基本物质如蛋白质、多糖和核酸核糖以及由此而构成的人类和动物机体的皮肤、肌肉和器官都是高分子化合物，因此天然生物材料主要为天然高分子材料,2.1.4生物医学材料的分类B、按材料来源划分,天然高分子材料由于其多功能性，生物相容性和可生物降解性，是人类最早使用的医用材料之一,2.1.4生物医学材料的分类B、按材料来源划分,直接使用天然生物材料可能引起免疫反应，采用物理和化学方法进行处理(改性)所形成的生物医用材料称为生物衍生材料(BiologicalDerivedMaterials)或生物再生材料(Bio-regenerationMaterials),2.1.4生物医学材料的分类B、按材料来源划分,对生物组织进行处理的方式之一：维持组织原有构型而进行的固定、灭菌和消除抗原性的轻微处理如经戊二醛处理固定的猪心瓣膜、牛心包、牛颈动脉等,2.1.4生物医学材料的分类B、按材料来源划分,2.1.4生物医学材料的分类B、按材料来源划分,对生物组织进行处理的方式之二：拆散原有构型，重建新的物理形态的强烈处理如再生胶原、弹性蛋白、硫酸软骨素、透明质酸等,生物衍生材料是无生命的材料，但其具有类似于自然组织的构型和功能，或其组成类似于自然组织，在维持人体动态过程的修复和替换中具有重要作用,2.1.4生物医学材料的分类B、按材料来源划分,(2)、合成生物医学材料人工制取的生物医学材料，如硅橡胶、聚氨酯、中空纤维、生物陶瓷、医用合金等,2.1.4生物医学材料的分类B、按材料来源划分,按照使用要求，可将生物医学材料分为：植入与非植入材料血液接触材料一次性使用材料与重复使用材料生物活性与生物惰性材料生物降解材料与非生物降解材料等,2.1.4生物医学材料的分类C、按材料使用要求划分,硬组织材料软组织材料心血管材料血液代用材料齿科材料分离、过滤材料膜透析材料,2.1.4生物医学材料的分类D、按材料应用部位及功能划分,2.1、生物医学材料概论2.2、生物材料表面与血液及组织成分的相互作用2.3、金属材料的毒理学2.4、陶瓷材料的毒理学2.5、材料在体内的生物降解2.6、生物医学材料的免疫学2.7、无机生物医学材料2.8、金属生物医学材料2.9、医用高分子材料2.10组织工程材料,第二章教学内容,2.2生物材料表面与血液及组织成分的相互作用,从材料的生物相容性来讲，取决于材料与人体组织及血液的相互作用以及由此而引起的后果,2.2生物材料表面与血液及人体组织的相互作用,而生物材料植入人体后，其生物相容性主要由人体组织及血液等与材料表面的相互作用来决定,2.2生物材料表面与血液及人体组织的相互作用,材料的表面性能与其内部性能存在着一定差异。除一些特殊使用场合外，与血液、组织相接触的仅是材料的表面部分,2.2生物材料表面与血液及人体组织的相互作用,由此可见，生物材料的表面界面性能对于其生物相容性起着至关重要的作用,2.2生物材料表面与血液及人体组织的相互作用,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附,2.2生物材料表面与血液及人体组织的相互作用,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附,蛋白质在生物材料科学中的重要意义在于其固有的对材料表面的强烈吸附趋势以及吸附作用对细胞与材料表面相互作用的巨大影响,一般认为，材料表面特性与蛋白质性质决定了吸附蛋白质层的组织结构，而吸附蛋白质层的性质又决定了细胞与表面的作用情况,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附,由于生物材料的生物相容性取决于细胞与表面的作用情况，因此生物材料科学中对蛋白质的性质及在界面上的行为给予了极大的关注,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附,2.2.1.1与吸附有关的蛋白质结构和性质,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附,在生物学流体(如血浆、腹膜分泌液等)中存在的可溶性蛋白质属于能在植入材料表面吸附的蛋白质不溶性蛋白质(如胶原质collagen)一般不能扩散到植入物表面而参与吸附，虽然这些蛋白质有时能以纤维的形式通过细胞作用而包裹在异物表面,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附2.2.1.1与吸附有关的蛋白质结构和性质,可溶性蛋白质与不可溶性蛋白质在很多方面有所不同，其在氨基酸组成和空间结构上规律性较差各种蛋白质均有其独特的排列结构方式，彼此差异较大，如纤维蛋白原(fibrinogen)分子要比白蛋白(albumin)分子长得多,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附2.2.1.1与吸附有关的蛋白质结构和性质,有的氨基酸具有不带电荷但有强极性的侧链而另一些氨基酸的侧链却不带极性从其基团来讲，有的是亲水性的，有的是憎水性的,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附2.2.1.1与吸附有关的蛋白质结构和性质,由于蛋白质的结构和性质不同，对外来材料表面的亲和性质亦会有较大差异，由此造成不同的蛋白质在不同的外来材料表面上的吸附能力与吸附程度各不相同，进而产生不同的作用后果,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附2.2.1.1与吸附有关的蛋白质结构和性质,2.2.1.2固液界面上蛋白质的吸附行为,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附,蛋白质在固体表面的吸附一般是分阶段进行蛋白质在表面的吸附结果，表面相的浓度可达液相主体浓度的1000倍，表面蛋白质的大量聚集，在材料表面形成一层蛋白质膜,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附2.2.1.2固液界面上蛋白质的吸附行为,蛋白质在材料表面吸附的另一特征是吸附相的选择性，从而导致某些蛋白质相对其它蛋白质的富集蛋白质在固体表面的吸附是一个不可逆过程，并导致蛋白质单体被固定在表面相中,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附2.2.1.2固液界面上蛋白质的吸附行为,此外，吸附相中蛋白质的方向性也是必须考虑的问题。因为蛋白质分子的结构和性质并非各相相同的对称分布,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附2.2.1.2固液界面上蛋白质的吸附行为,2.2.1.3蛋白质吸附对生物材料生物相容性的重要意义,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附,蛋白质的吸附对生物材料的生物相容性影响巨大。在此以蛋白质吸附对生物材料血液相容性的影响为例进行分析,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附2.2.1.3蛋白质吸附对生物材料生物相容性的重要意义,A、各种蛋白质在生物材料表面的吸附,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附2.2.1.3蛋白质吸附对生物材料生物相容性的重要意义,(1)、血液与材料表面接触，首先发生的是血浆蛋白在表面上的吸附由于血液中蛋白浓度大于血小板，其扩散也快于血小板，所以最先在材料表面沉积一层蛋白。表面吸附的蛋白包括白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原,A、各种蛋白质在生物材料表面的吸附,(2)、材料表面对蛋白的吸附速度与蛋白的种类、材料表面性质、吸附条件等有关，其吸附曲线都属于Langmuir型,A、各种蛋白质在生物材料表面的吸附,(3)、这三种蛋白在材料表面的吸附对其血液相容性的影响非常大白蛋白的吸附使表面变得更相容，而球蛋白和纤维蛋白原的吸附则加速了凝血,A、各种蛋白质在生物材料表面的吸附,(4)、材料表面性质对蛋白的吸附量有明显影响，亲水性表面比疏水性表面吸附蛋白量少,A、各种蛋白质在生物材料表面的吸附,B、血液凝固机理,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附2.2.1.3蛋白质吸附对生物材料生物相容性的重要意义,(1)血液凝固存在两种不同的方式内源性途径和外源性途径当机体组织受损而释放组织因子时血液凝固按照外源性途径进行当血管内膜受损或血液接触异物时血液凝固按照内源性途径进行,B、血液凝固机理,因此，生物材料植入后引起的凝血按内源性途径进行，其凝血反应的基本过程如下：,B、血液凝固机理,a.接触活化内源性凝血的触发，是从因子XII激活开始的。因子XIIa可以将激肽释放酶原激活为激肽释放酶，其反过来也可以激活因子XII，从而产生大量的因子XIIa，因子XIIa可以将因子XI激活为因子XIa并对其进行肽键裂解,B、血液凝固机理,b.磷脂胶粒反应在因子XIa生成以后，在聚集的血小板磷脂胶粒表面上发生了一系列反应，直至凝血酶的生成。其间大量的因子IX、VIII、X、V集中于磷脂胶粒表面，大大加快了反应速度此阶段的反应可分为三步：i因子IX的激活ii因子X的激活iii凝血酶原的激活,B、血液凝固机理,c.凝胶生成生成的凝血酶脱离磷脂胶粒，由许多不溶性血纤维蛋白多聚体所形成的血纤维蛋白细丝交织成网，包罗红细胞、白细胞、血小板和血浆等血液有形成份，便形成了血栓,B、血液凝固机理,C、血液与材料作用的模型,2.2.1蛋白质结构、性质及对材料表面的吸附2.2.1.3蛋白质吸附对生物材料生物相容性的重要意义,在因子XII激活后，必然有不同程度的血凝发生；血小板磷脂胶粒表面是凝血因子活化反应的场所，因此血小板的聚集程度对凝血反应具有重要的影响；凝血产物中包括红细胞、白细胞、血小板等成份，这些成份的聚集程度也影响凝血反应的进行,C、血液与材料作用的模型,伴随凝血过程的重要现象是血浆蛋白、血小板等成分的集聚，在凝血反应中必然有这种集聚产生但是血浆蛋白和血小板等的集聚却并非必然激活凝血因子产生凝血，也不能肯定蛋白吸附是材料激活凝血因子的必然中介,C、血液与材料作用的模型,许多人的研究结果也认为诸多因素均可激活XII因子：胶原纤维、材料表面负电荷、因子XIa、激肽释放酶、高分子量激肽原、二磷酸腺苷(血小板损伤可以释放)、血纤维蛋白溶酶、胰酶等等,C、血液与材料作用的模型,可以认为，生物材料表面可能直接激活XII因子，材料引起的血浆蛋白、血小板的集聚也可能激活XII因子，而血浆蛋白、血小板的集聚反应与XII因子的激活也可以互相促发,C、血液与材料作用的模型,凝血的形成是多途径的，包含了诸多因素的交互影响和作用但是，所有这些都是在生物材料表面的作用下所产生，材料表面界面性能在其中起着决定性的作用，这一点是不容置疑的,C、血液与材料作用的模型,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用,2.2生物材料表面与血液及人体组织的相互作用,2.2.2.1细胞膜,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用,哺乳动物细胞是一个高度组织系统，它由几个部分组成：,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用2.2.2.1细胞膜,a细胞核nucleus：带有遗传信息(脱氧核糖核酸DNA，染色质chromatin)b线粒体mitochondria：细胞的动力工厂c高尔基体Golgiapparatus：醣蛋白glycoproteins与脂蛋白lipoproteins的组装区,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用2.2.2.1细胞膜,d内质网状组织endoplasmicreticulum：与蛋白质合成与细胞传输有关e溶菌体lysosomes：包含蛋白水解作用的酶enzymesf细胞质cytoplasm(cytosol)：与细胞运动有关的细胞骨架g细胞膜cellmembrane,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用2.2.2.1细胞膜,细胞膜包裹在各细胞组成细胞质之外，不同的细胞膜区域对应于不同的功能，如吸附、分泌、流体输送、与细胞外组织的沟通等,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用2.2.2.1细胞膜,细胞膜是由双层磷脂构成的动态结构，其中分布着蛋白质、醣蛋白、脂蛋白和碳水化合物等根据在细胞膜中位置的不同，内部蛋白质与外部蛋白质的结构有所区别,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用2.2.2.1细胞膜,细胞质中微细纤维由肌动蛋白actin、肌球蛋白myosin、辅肌动蛋白actinin、和原肌球蛋白tropomyosin构成这些微细纤维网在细胞的粘附与运动中起重要作用，称为细胞骨架其中吸附性的蛋白能与固态基体、细胞外基质及其它细胞相联接，而形成吸附点,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用2.2.2.1细胞膜,2.2.2.2细胞的吸附,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用,正常情况下细胞与细胞间和细胞与外部基质间有四种吸附点：,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用2.2.2.2细胞的吸附,a间隙交汇区gapjunction(nexus):4nm，在邻近的细胞间起联接作用b细胞桥粒desmosome(maculaadherens):30-50nmc半桥粒hemidesmosome:与细胞桥粒结构类似，于细胞与外部基质材料间d致密交汇区tightjunction(zonulaoccludens):100nm，在细胞壁与外部基质间联接,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用2.2.2.2细胞的吸附,2.2.2.3细胞吸附与细胞铺展的热力学,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用,从热力学的角度来看，细胞从悬浮液中到在固态基体表面的悬浮和铺展过程可以用下式描述：,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用2.2.2.3细胞吸附与细胞铺展的热力学,其中：Fabh为吸附表面自由能(粘附功)CS为细胞固体界面自由能CL为细胞液体界面自由能SL为固液界面自由能,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用2.2.2.3细胞吸附与细胞铺展的热力学,当时，细胞在固体表面的吸附与铺展能强烈地进行而当时，细胞在固体表面的吸附与铺展不能进行,2.2.2细胞表面及与材料的相互作用2.2.2.3细胞吸附与细胞铺展的热力学,2.2.3材料的生物相容性,2.2生物材料表面与血液及人体组织的相互作用,材料的生物相容性定义为不引起急性或慢性炎症，对周围组织不呈现异物感的特性,2.2.3材料的生物相容性,“Abiocompatibilitymaterialhasbeendefinedasamaterialthatdoesnotinduceanacuteorchronicinflammatoryresponseanddoesnotpresentaproperdifferentiationofimplant-surroundingtissues.”,2.2.3材料的生物相容性,一般认为，由于植入时的手术损伤在植入体周围包裹排他性的组织是不可避免的。生物相容性的定义实际上取决于植入的目的,2.2.3材料的生物相容性,例：Teflonvascularprosthesis内表面要求呈现血液相容性，即不引起凝血因子的吸附和激活；外表面则要求与纤维性组织强烈联接而不引起纤维组织的过分增生，两个目标集于一种装置上,2.3材料的生物相容性,2.1、生物医学材料概论2.2、生物材料表面与血液及组织成分的相互作用2.3、金属材料的毒理学2.4、陶瓷材料的毒理学2.5、材料在体内的生物降解2.6、生物医学材料的免疫学2.7、无机生物医学材料2.8、金属生物医学材料2.9、医用高分子材料2.10组织工程材料,第二章教学内容,2.3金属材料的毒理学,Toxicology,一般认为，任何金属材料植入人体后，由于腐蚀作用和摩擦磨损作用的存在，金属离子或金属颗粒将会被释放进入组织，从而在机体组织中聚积,2.3金属材料的毒理学,金属材料的生物相容性取决于植入物与组织细胞的相互作用组织细胞的反应依赖于释放物质的质与量,2.3金属材料的毒理学,金属材料的生物相容性取决于金属离子的释放速率与金属材料的毒性金属材料的毒性不仅限于植入体周围组织，而且会引起全身性的反应,2.3金属材料的毒理学,？,金属材料植入人体后所关注的问题：1、金属材料在人体内的腐蚀与摩擦磨损2、释放金属在组织中的正常水平3、释放金属对机体平衡的影响4、释放金属的局部及全身毒性,2.3金属材料的毒理学,2.3金属材料的毒理学,2.3.1金属元素及其毒性分布规律,纯金属的毒性与其在元素周期表中的位置有关：II族金属毒性强III族、IV族(除Pb外)无毒性I、V和VIII族中，同族中原子量小的有毒，而原子量大的无毒,2.3金属材料的毒理学2.3.1金属元素及其毒性分布规律,有毒的纯金属中加入某些金属形成合金后，可以减小甚至消除毒性不锈钢中的Fe、Co、Ni有毒，加入有毒的Bi(2%)后毒性减小，加入Cr(2%)后毒性消失,2.3金属材料的毒理学2.3.1金属元素及其毒性分布规律,2.3金属材料的毒理学,2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,2.3.2.1人体中金属的含量,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,自然界中金属广泛而大量存在；在人体组织中也存在各种金属通过机体调节以保持体内平衡，金属离子各自维持在一定的水平,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,一旦某种金属浓度超过机体允许的最高水平时，就可能导致异常病变！,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,人体中存在的元素：1、必需元素：(1)不可缺少的主要元素(2)必需微量元素2、非必需元素,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,1、必需元素：(1)不可缺少的主要元素(11种)C、H、O、N、S、Ca、P、MgK、Na、Cl(2)必需微量元素(17种)Fe、Zn、Cu、Mn、Ni、Co、MoSe、Cr、I、F、Sn、Si、V、AsSr、B,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,2、非必需元素Al、Sb、Cd、Hg、Ge、RbAg、Pb、Au、Bi、Ti、Zr,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,属于机体必需元素的判别条件：1、在所有机体的正常组织中均存在2、在不同的机体中浓度基本恒定3、若失去该元素则会产生结构或生理上的异常4、若添加该元素则可防止异常产生或使机体复原5、缺乏该元素所产生的异常，常伴随特定生化反应6、该元素恢复时，上述生物化学反应变化消失,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,人体组织中必需主要元素含量，ppm,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,人体中必需微量元素含量,ppm,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,人体中非必需元素含量,ppm,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,2.3.2.2人体中微量金属元素的作用,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,人体内金属元素的种类繁多，各种金属元素对人体组织的作用各不相同在此主要介绍与金属生物材料有关的必需微量金属元素(Ni、Mo、V、Cr、Co等)对机体组织的影响,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(1)镍NiA、镍在机体中的分布：肝脏、心脏：0.020.05ppm(干重)肺、骨、牙：0.050.1ppm血清中：2.60.8g/l尿液中：2.31.4g/l,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(1)镍NiB、镍在机体中的代谢：非肠道给镍(II)后，在肾脏和脑下垂体腺中镍的浓度将增加，肺、脾及皮肤中含量液相应增加静脉给镍后，通过尿液和胆汁迅速排出口服给镍，大部分经大便排出,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(1)镍NiC、镍在机体中的作用：镍在血清中以三种形态存在：血浆镍、同白蛋白结合的镍及超微镍粒大量研究证明，动物缺乏镍将使生长停滞，也会使血液中的血红蛋白、血球容量及红细胞计数明显减少,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(2)钼MoA、钼在机体中的分布：肝脏中：3.2ppm肾脏中：1.6ppm脾肺脑及肌肉：0.140.20ppm骨、牙：含量较高,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(2)钼MoB、钼在机体中的代谢：钼在以钼化钠、钼化铵、钼的硫酸盐的形式存在时，很容易被吸收通过尿液排泄以保持钼的硫酸盐含量处于正常水平,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(2)钼MoC、钼在机体中的作用：钼在机体中以钼黄素蛋白酶、黄嘌呤氧化酶形式存在钼的生化作用同各种酶有关，是一种重要的金属酶的成分这些酶作为氧化还原催化剂时，钼离子的存在是必需的,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(3)钒VA、钒在机体中的分布：钒以低浓度广泛分布于人体组织中脑中：0.03ppm肝脏中：0.04ppm睾丸中：0.2ppm肺、淋巴中：0.10.4ppm骨、牙中：含量较高,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(3)钒VB、钒在机体中的代谢：钒在血清中含量为42g/100ml；红细胞中不存在钒肠道中吸收钒极少，尿液中排出也极少,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(3)钒VC、钒在机体中的作用：动物实验表明，缺乏钒会导致生长迟缓，类脂含量改变，生殖力下降，影响骨与牙的矿物代谢钒在某些动物体内可抑制胆固醇的合成，降低组织中胆固醇水平,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(4)铬CrA、铬在机体中的分布及代谢：铬以低浓度广泛存在于动物组织内，正常水平范围为每升血清中7g；在任何器官中无特别聚积一般机体极少吸收铬的无机化合物，但五价铬化合物易被吸收,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(4)铬CrB、铬在机体中的作用：人体内铬主要作用与葡萄糖类脂和蛋白代谢有关，影响人的生长、发育和寿命影响葡萄糖代谢影响血清胆固醇平衡与一些氨基酸的合成有关,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(5)钴CoA、钴在机体中的分布及代谢：钴在人体组织中的平均含量为0.020.05ppm，主要聚积在肝脏(0.18ppm)肾脏(0.23ppm)中食物中的钴2095可经消化道吸收，并从肾脏排出,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,(5)钴CoB、钴在机体中的作用：钴在人体组织中的生理作用类似于维生素B12的作用影响血红蛋白的形成从而导致恶性贫血,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,2.3.2.3人体中金属络合物的形成,2.3金属材料的毒理学2.3.2人体中金属的分布、代谢和作用,机体中，绝大多数金属都是以络合物的形式存在，由一个金属原子或离子与有机配合体(氨基酸、肽、蛋白、核酸等)结合而成，从而严重影响配合体的性质,2.3金属材料的毒