细胞衰老的分子生物学机制

细胞衰老的分子生物学机制衰老是机体退化时功能下降及生理紊乱的综合表现。衰老与机体的多种疾病有着密切的关系，是当前生物医学界研究的热门话题。机体衰老与细胞衰老密切相关，细胞衰老是指细胞生理功能的衰减。衰老在组织细胞水平上表现为DNA、蛋白质、脂类及细胞器等的损伤和有害物质积累。本篇文章对衰老的分子水平研究进行综述。一、 细胞衰老相关假说随着衰老研究的发展，学者们提出了越来越多的有关衰老机制的学说：端粒假说，氧自由基学说、神经内分泌学说、DNA损伤修复学说、细胞凋亡学说、分子交联学说、失衡中毒学说以及生物膜损伤学说等。【1】二、细胞衰老相关信号通路目前研究最多的与细胞衰老相关的信号通路有p53-p21-pRb【2】和p16-pRb通路，【3】SIRT1通路，胰岛素/IGF-1通路，mTOR通路等。与细胞衰老相关的分子参与这些信号通路进行细胞衰老的调控。三、细胞衰老相关基因人类衰老相关基因大多是抑癌基因、原癌基因或静止期细胞表达的基因。诸如P16、P21、P53、P33、PTEN、Rb，ras、raf、c-jun、cfos、myc、bcl2、cyclinDl等基因。人类“长寿基因”与“衰老基因”相比模式更为复杂，且绝非一种基因在起作用，可能是一个基因群。犹如癌基因与抑癌基因凋亡与抗凋亡基因，一正一负、既联系又制约，调控衰老的进程。【4】四、细胞衰老相关RNAIncRNA参与细胞衰老调控的机制包括：参与细胞周期的调控、调控端粒长度、参与表观遗传学调控。同时，IncRNA还参与了衰老相关重要信号通路的调控，如p53/p21,与许多衰老相关重大疾病密切相关。【5】MicroRNA(miRNA)是一类在基因转录后水平发挥重要调控功能的非编码单链小分子RNA。近年来随着研究的深入，发现miRNA可以通过调控衰老信号通路中的蛋白,调节端粒酶逆转录酶的活性从而调节端粒酶的活性和端粒长度，调节活性氧自由基的生成以及调节线粒体的氧化损伤等多种途径来调控细胞衰老的过程。【6】五、 衰老有关因子1、p21是细胞周期抑制因子,活化的p53转录激活p21表达,是引发细胞衰老的重要分子通路；p21是p53肿瘤抑制作用中的主要决定因子,在肿瘤中的表达降低。p21缺失不会促进肿瘤形成。【7】 2、CKI分为两类:一类为INK4即pl6家族。包括 p15、pl6、pl8 和pl9,这些蛋白均含有独特的4级锚蛋白结构(ankyrin),能特异性地抑制cyiclnD-CDK4/6-RB的磷酸化过程;另一类为CIP/KIP即p21家族,包括p21、p27和p57,对CDK有广泛抑制作用。cyclin过表达或CKI失活均可引起细胞增殖失控,使细胞持续性增殖向恶变发展。【8】3、BRCAI(DNA损伤修复因子/肿瘤抑制因子)功能缺陷导致DNA损伤以及基因组不稳定, 并由此激活ATM/CHK2/p53( DNA损伤修复反应途径)通路 ,进而触发细胞周期阻滞/细胞凋亡/细胞老化,加速生物个体衰老。【9】六、自噬与细胞衰老机体衰老与细胞衰老密切相关，细胞衰老是指细胞生理功能的 衰减。衰老在在组织细胞水平上表现为DNA、蛋白质、脂类及细胞器等的损伤和有害物质积累。自噬通过降解受损蛋白及细胞器等结构调节衰老。细胞衰老参与调控多种衰老相关疾病，如肿瘤、纤维化疾病和心血管疾病等。【10】参考文献： 【1】 Gruber H, Schailble R, Ridqway ID,ct al.Telomere-independent aging in the longest-lived non-colonial animal,Arctica islandicaJ.Exp Gerontol,2014,51;38-45.【2】 Beausejour C M, Krtolica A, Galimi F, et al.Reversal of human cellular senescence: roles of the p53 and p16 pathwaysJ.ENBOJ,2009,22(12);4212-4222.【3】 Sherr CJ, Mccormick F. The Rb and p53 pathway in cancerJ. Cancer Cell,2011,2(2);103-112.【4】 马文丽，德伟主编；张鹏霞，李存保，万福生，刘新光副主编,医学分子生物学,北京大学医学出版社,2013.12,第299页【5】 杨德英，IncRNA在细胞衰老中的作用【6】 邱雯莉，MicroRNA在衰老调控中的研究进展【7】 司晓宇，昆明理工大学，p21功能缺失在端粒DNA损伤所致细胞衰老与肿瘤发生中