抗恶性肿瘤药.ppt

第38章,抗恶性肿瘤药物Antineoplasticdrugs,病因与恶性肿瘤,引自黄家驷外科学第四版132页,恶性肿瘤的生物学特征,癌细胞的自主性浸润与转移癌细胞特性的遗传癌细胞的分化异常癌细胞膜的功能异常癌细胞的生化代谢异常,一、概述,手术治疗放射治疗化学治疗（药物治疗）中医药治疗,恶性肿瘤传统治疗方法,恶性肿瘤治疗的新进展,生物治疗：细胞因子，肿瘤疫苗基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞,二、抗肿瘤药物的分类,1.根据化学结构和来源分类,二、抗肿瘤药物的分类,2.根据抗肿瘤作用机制分类,干扰核酸生物合成:,影响DNA结构与功能:,干扰转录过程和阻止RNA合成:,干扰蛋白质合成与功能:,调节激素平衡:,抗代谢药,烷化剂,抗肿瘤抗生素,拓扑酶抑制剂,铂类,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,激素类,细胞增殖周期动力学机制,抗肿瘤药物的作用机制及分类*,一、影响核酸(DNA，RNA)生物合成的药物阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。,三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。四、影响蛋白质合成的药物影响纺锤丝的形成纺锤丝是一种微管结构，由微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱干扰氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。五、影响激素平衡发挥抗癌作用的药物有肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。,抗肿瘤药物的作用机制及分类*,CCSA：只杀灭某一增殖周期的恶性肿瘤细胞CCNSA：杀灭各增殖周期的恶性肿瘤细胞,细胞增殖周期动力学,细胞增殖周期时相及特点,细胞增殖周期与药物作用,常用的细胞周期非特异性药物*,常用的细胞周期特异性药物*,抗肿瘤药量效曲线,三、抗肿瘤药物的基本作用机制,干扰核酸生物合成影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能调节激素平衡,四、常用的抗恶性肿瘤药物,1.干扰核酸生物合成（抗代谢药）,1.二氢叶酸还原酶抑制剂,绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。,2.胸苷酸合成酶抑制剂,氟尿嘧啶(5-FU)：S-期；消化道癌,乳腺癌,3.嘌呤核苷酸合成抑制剂,巯嘌呤(6-MP):S-期；,4.核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲(hydroxycarbamide,HU):S-期；慢粒；黑色素瘤。,5.DNA多聚酶抑制剂,阿糖胞苷(Ara-C):S-期；急非淋(急粒、单核细胞白血病)。,甲氨蝶呤(MTX):儿童急性白血病;,宫颈癌,卵巢癌,绒癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌。卡培他滨(capecitabine),儿童急淋(维持治疗),绒癌。硫鸟嘌呤,四、常用的抗恶性肿瘤药物,2.影响DNA结构与功能的药物,特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡,1）烷化剂,2.影响DNA结构与功能的药物,烷化剂分类及代表药,环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：高效，速效，广谱。CYPP450醛磷酰胺磷酰胺氮芥DNA烷化；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、,塞替哌(Thiotepa,TSPA)：乙撑亚胺类，乳腺癌,卵巢癌,肝癌;可注射和腔内给药。骨髓抑制。,骨髓抑制，消化道，脱发；代谢物丙烯醛化学性膀胱炎。,2.影响DNA结构与功能的药物,烷化剂分类及代表药,白消安(busulfan;马利兰,myleran):慢粒,原发性血小板增多症,真性红细胞增多症;久用肺纤维化(马利兰肺),闭经,睾丸萎缩。,亚硝脲类卡莫司汀(carmustine),洛莫司汀(lomustine),司莫司汀(semustine);脂溶性高易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。骨髓抑制，肝毒性,2）破坏DNA的抗生素类,博来霉素(bleomycin):DNA结合DNA链断裂复制受阻；G2和M期；鳞状上皮癌，淋巴瘤,睾丸癌,卵巢癌；间质性肺炎纤维化。,2.影响DNA结构与功能的药物,丝裂霉素(mitomycin)：生物还原烷化作用(与DNA双链交叉联结,抑制其复制;使DNA断裂);周期非特异性;广谱；消化系癌、肺癌、子宫颈癌、慢性白血病。毒性大.,2.影响DNA结构与功能的药物,依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)II；S和G1期；(鬼臼毒素半合成衍生物)睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）,4）拓朴异构酶（I或II）抑制药,喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱:I;S期,G2M;胃肠癌、绒癌、急慢粒。,3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,放线菌素D(dactinomycin)：G1期;GC;阻止RNA多聚酶肾母细胞瘤、绒癌、恶性葡萄胎。“放射召回”.柔红霉素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):嵌入DNAS期；广谱急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。普卡霉素(plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。低钙血症,肝毒性.,嵌入DNA碱基对,干扰转录过程,阻止RNA合成；,共性：抗癌抗生素,周期非特异性。,4.干扰蛋白质合成与功能的药物,微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止(M期),1）微管蛋白活性抑制药,长春碱(vinblatine)、长春新碱(vincristine)抑制微管聚合。急性白血病,恶性淋巴瘤,绒癌;外周神经炎.,紫杉醇(paclitaxel)：紫杉烷二萜（促进微管聚合抑制解聚）；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,2）干扰核蛋白体功能的药物,4.干扰蛋白质合成与功能的药物,三尖杉酯碱(harringtonine)：抑制蛋白质合成起始阶段核蛋白体分解释出新生肽链有丝分裂；急粒,急单(急非淋),淋巴肉瘤,肺癌;心肌损害。,3）影响氨基酸供应的药物,门冬酰胺酶(asparaginase):水解门冬酰胺。急淋；过敏反应。,5.调节体内激素平衡的药物,补充或拮抗调节平衡糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌雄激素：晚期乳腺癌选择性雌激素受体调节药:他莫昔芬(tamoxifen)乳腺癌,五、抗恶性肿瘤药的用药原则,（1）序贯抑制:使用周期特异和非特异性药物；（2）同步化抑制:序贯使用周期特异性药物。,1.细胞增殖动力学机制：,2.生化机制(互补抑制):核酸合成(Doxorubicin)+细胞毒(cyclophosphamide)DNA修复,3.毒性反应:合用激素；博来霉素骨髓抑制,4.抗癌谱：消化道腺癌5-FU;鳞癌MTX:骨肉瘤Dox,六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性,骨髓抑制：激素类,博来霉素,门冬酰胺酶除外;消化道反应：恶心、呕吐脱发,一、毒性反应,1.共有反应,心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类肾和膀胱毒性：CTX、顺铂神经毒性：长春