《医学统计学》最新版Ch11试验设计72H

实验设计DesignofExperiments,2,实验设计简介,1935年,Fisher系统介绍研究设计，首次提出研究设计的基本原则。TheDesignofExperiments.,RAFisher(18901962),R.A.Fisher(1925)系统介绍近代统计学方法TheStatisticalMethodsforResearchWorkers,3,研究分类,实验研究(experiment)临床试验(clinicaltrial)现场调查(survey),4,主要内容,概述实验设计的基本原则常用的实验设计方法,5,概述,研究设计的作用研究设计的形式研究因素与混杂因素研究指标,6,研究设计的作用,研究设计是医学研究的必不可少的重要环节之一。医学研究的步骤：,研究设计,收集资料,分析资料,结论表达,7,研究设计的作用,合理安排试验因素，提高研究质量。如规定实验组的条件，配置适当的对照组，选择研究方法等。控制误差，使研究结果保持较好的稳定性。如对混杂因素的处理，对不同来源变异的分析，维护必要的均衡性等。通过较少的观察例数，获取尽可能丰富的信息。如采用定量指标，选择线性或非线性回归分析，为使用高效率设计创造条件等。,8,研究设计的形式,前瞻性与回顾性试验研究与调查研究前瞻性试验研究前瞻性调查研究回顾性试验研究回顾性调查研究,9,例:Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究(19481952年),回顾性病例-对照研究组别合计不吸烟吸烟OR(什么)P男病例649264714.0430.000对照64927622女病例6019412.4660.026对照603228,10,例:Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究,前瞻性研究(19511976年)4次阶段小结：1954,1956,1964,1976共随访59600位医生，得到40701位的满意答复。吸烟者肺癌死亡率0.9，不吸烟者肺癌死亡率0.07，（什么）RR12.86。,11,研究设计的三个要素,处理因素受试对象实验效应观察某药物的降压效果,采用阳性对照处理:服用试验药、对照药(一个处理因素,两个水平)对象:原发性，轻、中度高血压效应:收缩压、舒张压的下降值,12,研究因素与混杂因素,研究因素：主要研究指标，与研究结果(效应)相联系。混杂因素：干扰研究结果的指标。能对研究结果产生作用在组间分布不均衡,13,例：电针引产,研究因素：产妇状况。产妇状况成功失败合计成功率初产42817660470.9%经产1283916776.6%P=0.145,14,例：电针引产,混杂因素：胎膜状况。胎膜状况成功失败合计成功率已破3188039879.9%未破23813537363.8%P=0.000,15,例：电针引产,混杂因素在两组的分布胎膜产妇状况已破未破已破率初产33127354.80%经产6710040.12%P=0.001,16,例：电针引产,混杂因素不同状态时，研究因素的分析。胎膜产妇状况例数成功成功率P已破初产33125877.9%0.030经产676090.0%未破初产27317062.3%0.332经产1006868.0%,17,常见的混杂因素,年龄、性别病程、病情疾病史、家族史、伴发疾病职业、工种年龄、性别、种系、体重、窝别,18,年龄作为一种混杂因素,脑组织中某糖的含量,年龄,19,对混杂因素的处理：,采用良好的设计：排除，平衡；将混杂因素作为一个实验条件加以控制，即把它控制在不起作用的水平上或使各组处于同一水平上。平衡法，如患者的病情严重程度常常是影响药物疗效判定的一个混杂因素，若试验组与对照组患者的病情严重程度分布是均衡的，则两者在病情严重程度这个因素上就是可比的。转为实验因素，有时将明显的混杂因素就作为一个实验因素来对待。,20,对混杂因素的处理：,设计时考虑：改为修饰因素(协变量)。在资料分析阶段用统计学手段控制：在实验中无法控制的混杂因素，可先记录下来，在资料分析时采用统计学手段来调整。标准化法分层分析(StratifiedAnalysis)协方差分析(ANCOVA)多元回归分析等,21,研究指标,客观指标与主观指标定量指标与定性指标指标的连续性与非连续性,22,例：小儿成长过程之免疫水平变化,组序：123456年龄段：03月6月1岁3岁7岁14岁缺点：(1)6个均数，未能形成免疫水平动态变化的完整概念；(2)各组确切年龄分布不规范；(3)免疫水平的变化趋势不是简单的线性趋势，如IgG先降后升；分段不恰当可能看不到这种趋势。(4)总例数60名，而只得到了6个均数，设计效率低。,23,研究设计的基本原则,对照(control)随机(randomization)重复(replication),对照的作用对照的形式对照组设置的要求,随机化的作用随机的含义分层随机、分段随机,重复的作用重复的次数,24,基本原则之一：对照(control),吃黄金搭档一年，小孩长高了5CM，起效了？,25,基本原则之一：对照(control),对照组的作用,处理组处理因素+非处理因素处理效应+非处理效应对照组(无)非处理因素(无)非处理效应,排除“非处理因素”的影响，从而衬托处理因素的作用,26,设置对照的基本要求,均衡性！对等除处理因素外，对照组具备与实验组对等的非处理因素。同步对照组与实验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。专设任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研究的资料作为本研究之对照。,27,基本原则之二：随机(random),客观性！抽样随机每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来；分组随机每个实验对象分配到不同处理组的机会相同；实验顺序随机每个实验对象接受处理先后的机会相同。,28,随机与随意,随机：random机会均等，客观性随意：aswill随主观意愿，主观性随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素)，而且还能控制未知的混杂因素。,29,简单随机随机分组随机排列分层随机,随机的方法,30,简单随机分组示意,136643557604384708218061555871,136643557604384708218061555871,ABBBABAAAB,(1),(2),(3),(4),(5),(6),(7),(8),(9),(10),A组B组,31,随机排列示意,(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10),136643557604384708218061555871,排列(8)(1)(7)(5)(9)(3)(4)(2)(6)(10),32,分层随机示例,某新药之多中心临床试验，240例受试者来自5个中心，共分为2组。,33,基本原则之三：重复(repeated),可靠性整个实验的重复。确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；用多个实验单位进行重复(样本含量)。避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；同一实验单位的重复观察。保证观察结果的精度。,34,影响样本含量的因素,数据的种类个体的变异组间的差别指标间的相关程度设计方法各组例数的分配I型错误和II型错误研究的质量,35,例：两均数比较时的样本含量估计(两组相等),：I类误差，常取0.05：II类误差，常取0.20，0.101-：把握度：标准差，个体变异：临床上能接受的最小差别（也可理解为本质差异）,36,例：两均数比较时的样本含量估计(两组不等),37,例：降血脂,=20mg/L；=30mg/L；=0.05,1-=90%时Q1:Q2N1:1964:61003:71142:81501:92701:19500,N96时Q1:Q21-(%)1:190.04:689.23:785.12:874.01:951.41:1930.6,38,例：n1固定，n2增加时Power的变化趋势,n1=20Q1:Q2PowerQ1:Q2Power1:10.55891:60.78821:20.68241:70.79601:30.73301:80.80261:40.76011:90.80741:50.77691:100.8113,=20mg/L；=30mg/L；=0.05,39,图n1固定，n2增加时，Power的变化趋势(r=n2:n1),power,40,试验组和对照组样本含量不等,两组的比例不超过1:44:1,41,例：两个率比较时样本含量的估计,42,例：相关与回归分析时的样本含量估计,43,例：相关与回归分析时的样本含量估计,0.05；0.10相关系数n0.110470.22590.31130.4620.5380.6250.7170.8120.980.957,44,实例1,规定实验组适应症为：破膜和总产程都不超过24小时，无感染(无阳性体征，血常规正常)以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者。另将筛选剩下的827例作为对照组，不放置宫内节育器。本例，两组除处理因素(放置节育环)不同，受试对象的基本条件也不同，试验组较好，而对照组差，缺乏可比性。,中华妇产科杂志，1985；20(1)：4950。,剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察将施行剖腹产手术1562例中的735例作为实验组，在剖腹产的同时放置宫内节育器。比较两组被观察对象的术后出血、恶露干净时间和术后副反应等情况。,45,实例2,乳腺癌发病危险因素的研究研究采用病例对照方法调查607对病例与对照，配对的条件是年龄相仿，上下不超过5岁。原文在未作假设检验的情况下，认为“两组年龄相仿”。(在统计学中不可以存在想当然）年龄病例组人数对照组人数20363072844019324450228199601016770107中华流行病学杂志，1981;2(4):253,2=17.25，P=0.004,46,实例3,对治疗炎症的某注射液作临床试验，以另一注射液为对照。适应症为生殖道感染疾病或口腔感染疾病。研究者设计了3个组：试验组：30例生殖道感染，30例口腔感染对照组：30例生殖道感染，30例口腔感染开放组：外科感染疾病28例，滴虫性阴道炎15例。开放组为了增多试验组病例，研究者将试验组和开放组合并，并与对照组作比较。,47,问题所在,对照组缺乏均衡性！,48,讨论1,欲观察丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床疗效，以某西药作为对照组。将64例符合入组和排除标准的病例按诊疗次序交替分组，即单号为中药组，双号为西药组。请讨论：该分组方法是否符合随机原则？,丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床研究(河南中医2004年第24卷第8期第62页),49,讨论2,利多卡因手控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究目的是观察定量手控雾化吸入利多卡因治疗激素抵抗型(SR)哮喘的疗效。受试者吸入利多卡因3个月，观察治疗前后临床疗效和口服激素减停剂量的情况。（存在时间，环境等混杂因素）,利多卡因手控定量雾化吸入治疗激素抵抗型哮喘的研究(临床内科杂志2004年6月第21卷第6期415页),50,讨论3,通过回顾分析某院1990年1月至1998年3月期间28例单宫颈双子宫畸形早孕人工流产的结果，发现人流术前先给予米索前列醇素制剂可使流产更容易、安全，减少病人痛苦且可避免并发症的发生。两组的分组方法为：所有病例按就诊先后顺序分组，1995年10月以后为A组，1995年10月以前为B组。A组(米索组)于术前3小时顿服米索600g或术前1小时后穹窿放置米索200g，然后进行人工流产吸宫术，共14例；B组(对照组)单纯采用常规流产术机械扩张宫颈后吸宫。作者认为该法“符合随机分配法则”。请讨论：对照组的设置是否合适？,单宫颈双子宫畸形28例人工流产分析(中国实用妇科与产科杂志1999年3月第15卷第3期172页),51,讨论4,作者对30例疑为食管源性胸痛患者的24小时食管pH值监测，其中16例昼夜均异常，8例白天异常，2例夜里异常，18例胸痛与酸暴露相关。得出食管pH监测是诊断胃食管反流所致的食管源性胸痛的有效方法之结论。请讨论：该文结果是否成立？,用24小时食管pH监测法诊断食管原性胸痛(中华外科杂志1995年33卷第2期第69页),52,问题所在,不符合研究设计三原则！,53,设计方法分类,单因素多因素不控制完全随机设计析因设计正交设计单向区组控制配对设计随机区组设计裂区设计(重复区组)双向区组控制拉丁方设计交叉设计(重复拉丁方)三向区组控制希腊-拉丁方设计不完全设计正交设计平衡不完全区组设计不完全交叉设计不完全拉丁方设计均匀设计,54,研究设计(1):完全随机设计,完全随机设计(completelyrandomdesign)：单向分组，单因素，多水平,55,完全随机设计例(1),四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值(%),56,组间变异SS组间,Sumofsquaresbetweengroups,n1n2n3n4,57,方差分析表,Bartlett的方差齐性检验：2=4.069,P0.2,58,两两比较：q检验,DCBA3.32003.09752.68502.4025,59,结论（正式的结论）,方差分析(ANOVA)及SNK两两比较结果表明，四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值不完全相同(F=10.40,P0.05)。,60,完全随机设计例(2),高粘综合症患者的血沉较快，某大夫观察A、B两个降粘药物对血沉(mm/h)的影响，结果如下，试作统计分析。,61,A、B两个降粘药物对血沉(mm/h)的影响,疗前疗后差值A药组38.72.40630.32.9468.42.221B药组40.12.51423.93.38116.23.425,62,分析思路：,疗前两组比较，以分析可比性；各组疗前疗后差值分别比较，分别确定各自的变化值；两组疗前疗后差值相互比较，分析两组的效果是否相同？,63,分析结果：,疗前两组比较：t=1.2721，P=0.2195；可以认为两组具有可比性。A组疗前疗后比较：td=11.9594，P0.0001；可以认为A药治疗后血沉减慢。B组疗前疗后比较：td=14.9556，P0.0001；可以认为B药治疗后血沉减慢。（考虑是否具有疗效）两组治疗前后差值相互比较：t=6.0419，P=0.0001；可以认为B药降低血沉的效果优于A药。,64,结论：,统计分析结果表明，两组疗前具有可比性(t=1.2721,P=0.2195)；无论是A药还是B药，治疗后均使血沉减慢(td=11.9594,P0.0001;td=14.9556,P0.0001)，B药降低血沉的效果优于A药(t=6.0419,P0.0001)。,65,正确应用完全随机设计,完全随机设计是最常用的一种设计方法，不受组数的限制；各组样本含量可以相等，也可以不等，但在总样本含量不变的情况下，各组样本含量相等时的设计效率最高；对照组可以不止一个；各组应达到均衡一致；各处理组应同期平行进行；对个体间同质性要求较高。在个体同质性较差时，完全随机设计并不是最佳设计。,66,研究设计(2)：析因设计,析因设计(factorialdesign)：在析因设计中，所有因素各水平间的所有组合都会被研究到。多向分组：多因素，多水平,67,22析因设计例(1),观察两种药物对大白鼠子宫兴奋的作用。A药：0剂量，0.1mgB药：0剂量，1mg观察指标：子宫收缩描记高度(mm)。,68,22析因设计,2因素2水平的四种组合,69,子宫收缩描记高度(mm),70,主效应和交互作用,主效应(MainEffect)某一因素水平的变化所导致的结果变量的改变交互作用(InteractiveEffect，Interaction)某一因素水平的变化所导致的结果变量之改变随着另一因素的水平变化而变,71,各组子宫收缩描记高度(mm)的均数,72,22析因设计的方差分析,STATA：anovaxaba*b,73,结论：,22析因设计的方差分析结果表明，A药和B药均有兴奋子宫的作用(P=0.0019,P=0.0042)；两者同时使用有协同作用(P=0.0175)。,74,交互作用示意,75,当交互作用存在时，如何评价主效应？,在统计学上，当交互作用存在时，对主效应的评价要非常小心。建立统计学模型时，如果主效应没有统计学意义，而其所参与的交互作用有，那么最终模型中应当同时包含主效应和交互作用。WhatsOccamsRazor?交互作用存在时，对其中某一主效应进行两两比较时应当在另一因素不同水平时进行比较,76,正确应用析因设计,析因设计各处理组间在均衡性方面的要求与完全随机设计一致，各处理组样本含量应尽可能相同；析因设计对各因素不同水平的全部组合进行试验，故具有全面性和均衡性；析因设计可以提供三方面的重要信息：各因素不同水平的效应大小各因素间的交互作用通过比较各种组合，找出最佳组合析因设计比一次只考虑一个因素的实验效率高，比如，22析因设计是一次考虑一个因素实验的1.5倍。从得到的信息来看，它节省了组数和例数；当考虑的因素较多，处理组数会很大(比如，4个因素各3个水平的处理数为3481种)，这时采用析因设计不是最佳选择，可根据实际情况选用正交设计等其他方法。析因设计的优点之一是可以考虑交互作用，但有时高阶交互作用是很难解释的，实际工作中常只考虑一、二阶交互作用。,77,研究设计(3)：配对设计,配对设计(paireddesign)总体同质性差，按某种条件配对，对内随机异体配对自身配对(前后对照，左右对照),78,配对的原则,条件相近,对内同质,79,配对设计例,对21名胃癌病人先后用两种泌酸刺激剂，然后分别测定其最大酸排量(mEq/h)，以分析两药的效果。,80,分析思路：,配对t检验：,Sd=0.6040,t=9.8339,P0.0001差值的95CI：1.021.57(mEq/h),81,结论：,胃癌病人用加大组织胺后的最大排酸量比五肽胃泌素平均多1.30(95%CI:1.021.57)mEq/h；回归分析显示，五肽胃泌素的最大排酸量是加大组织胺的90(95%CI:88%92%)。,82,正确应用配对设计,当实验对象的同质性欠佳时，采用配对设计可以提高处理组间的可比性和均衡性；有些研究必须用配对设计。例如，探索新的诊断方法；有些研究必须配对观察，例如，某症状用药前后的变化。配对设计的成败取决于配对的条件，只有当两组观察值间的相关大于0时，配对才是成功的，且能提高检验效能；当采用左右配对设计时，实验因素的效应必须是局部的，不可以通过神经、体液等途径影响对侧；采用自身前后配对设计时，应考虑到环境、气候或疾病的自然进展等引起的效应改变；配对设计的资料结合相关或回归分析，有时能得到更丰富的结论。,83,研究设计(4)：区组设计,随机区组设计(randomizedblockdesign)总体同质性差，部分同质性好，采用区组控制，区组内随机。是配对设计的扩展同质性较好时，可以同时考虑两个因素的分析(不考虑交互作用)。,84,随机区组设计,区组内同质、随机,85,单向区组控制示意,86,配伍组设计例1,将人的血滤液放置不同时间，测定其血糖浓度。放置时间分4种(0,45,90,135分钟)，取八个健康人的血液，各分成4份，按配伍组设计，结果见下表。,87,配伍组设计的方差分析,两两比较结果：,88,血滤液的放置时间与血糖浓度的关系,89,结论：,人血滤液中的血糖浓度在放置0135分钟期间，随时间的延长而下降，起初下降不明显，而后逐渐加快，成指数下降。,90,正确应用随机区组设计,配伍组设计是配对设计的扩展，在个体同质性较差时，采用配伍设计可以提高各处理组间的可比性和均衡性；同一区组内的个体应达到同质；当处理因素是温度、时间、浓度、剂量、pH值等连续性指标时，结合回归分析可以提取更丰富的信息。此时处理组应在4组以上；实际上配伍设计是两因素多水平的试验，由于每种组合只作一次试验，故不能分析交互作用；采用配伍设计时，要尽可能使观察