免疫学原理-第18章 异常免疫应答1.ppt

第十八章异常免疫应答,自身免疫(autoimmunity)：机体免疫系统对自身组织抗原产生的免疫应答。自身免疫病(autoimmunedisease，AID)：自身免疫应答一旦损伤了正常的自身组织结构，将导致自身免疫病的发生。,第一节自身免疫,一、自身免疫病的分类,根据自身免疫应答针对的自身抗原的分布：器官特异性：自身抗原存在于某一特定靶器官，如糖尿病，甲状腺炎；非器官特异性(全身性或系统性)：自身抗原存在的组织分布于全身，如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎。,二、自身免疫病的免疫学特征,患者血液中含有高效价自身抗体或自身反应性淋巴细胞；通过患者血清或淋巴细胞可以被动转移疾病；应用自身抗原或自身抗体可在动物建立疾病模型；患者或患病动物病变组织中Ig沉积或淋巴细胞浸润；常与其他自身免疫病共存；免疫抑制剂治疗有效。,三、自身免疫病的发生机制,免疫隔离部位抗原的释放分子模拟自身抗原改变表位扩展自身反应性淋巴细胞逃避“克隆清除”免疫调节异常遗传年龄与性别,外源性抗原分子中存在两种表位，即引起初始免疫应答的优势表位(dominantepitope)和引起后续免疫应答的隐蔽表位(crypticepitope)。针对隐蔽表位的免疫反应往往与自身抗原有交叉反应，这种在自身免疫病的发病过程中对新的自身抗原的获得性识别称为表位扩展(epitopespreading)。,表位扩展,三、自身免疫病的发生机制,免疫隔离部位抗原的释放分子模拟自身抗原改变表位扩展自身反应性淋巴细胞逃避“克隆清除”免疫调节异常遗传年龄与性别,四、自身免疫病的组织损伤机制,自身抗体介导的组织损伤（型超敏反应）自身抗原-抗体复合物介导的组织损伤（型超敏反应）自身反应性T细胞介导的组织损伤（型超敏反应）,五、常见的自身免疫病,（一）系统性红斑狼疮（二）类风湿性关节炎（三）重症肌无力（四）I型糖尿病（五）Graves病,第二节移植免疫,基本概念,移植：用细胞、组织或器官替代已丧失功能的细胞、组织或器官的方法。移植物(graft)：被移植的细胞、组织或器官。供者(donor)：在组织器官移植中，提供组织或器官移植物的个体。受者(recipient)：接受移植物的个体。,自身移植(autotransplantation)：将自身的组织移植于自体的另一部分。如烧伤后自身皮肤移植，可终生存活。同系移植(syngeneictransplantation)：两个遗传基因完全相同个体间移植。如一卵双生间的移植，不发生排斥反应。同种移植(allogeneictransplantation)：同种不同个体间移植，供、受者间遗传基因型不同或不完全相同，移植后出现移植排斥反应。异种移植(xenogeneictransplantation)：不同种属间移植，产生较强排斥。,分类：,根据供、受者间遗传基因的差异，将移植分为：,移植排斥：受者免疫系统识别移植物抗原后，针对移植物抗原产生免疫应答，进而破坏移植物的现象。,移植物抗原(graftantigen)：也称为移植抗原(transplantationantigen)，指移植物上可被识别为非己的抗原分子，主要是来自供者细胞的主要组织相容性抗原。,移植免疫学(transplantationimmunology)：研究同种或异种之间进行组织器官移植过程中出现的移植排斥现象及其机制，以及预防排斥反应措施。,宿主抗移植物反应(hostversusgraftreaction,HVGR)：受者T淋巴细胞识别移植抗原，激活宿主免疫应答，产生针对移植物的细胞和体液免疫应答，导致移植物的损伤；,一、移植排斥反应类型,移植物抗宿主反应(graftversushostreaction,GVHR)：受者处于免疫无能或免疫抑制状态时，不能对移植物产生排斥反应，而移植物内含有的供者成熟T细胞，通过识别受者抗原而产生针对受者的免疫攻击。,移植物抗宿主反应常见于骨髓移植，小肠移植以及其他免疫器官移植，同时受者处于免疫功能低下或免疫功能缺陷的情况。骨髓移植用于造血系统功能的重建，也用于免疫系统功能的重建。骨髓移植的治疗范围包括造血系统肿瘤性疾病，如急性白血病、恶性淋巴瘤，以及非肿瘤性疾病如重症再生障碍性贫血、遗传性免疫缺陷病。骨髓移植后可存活20年。,二、移植排斥反应的免疫学机制,当供、受者间MHC存在差异时，受者或供者免疫细胞针对移植抗原产生的细胞或体液免疫应答，最终导致移植物或受者损伤的免疫应答。,HLA类抗原HLA类抗原血型抗原血管内皮细胞抗原,（一）移植排斥的抗原,（二）移植排斥的细胞基础,参与移植排斥反应的细胞包括受者体内的所有免疫细胞和供者移植物内抗原提呈细胞或成熟T细胞，最重要的是受者T淋巴细胞和供者移植物内的过路白细胞。,T细胞在移植排斥中起核心作用小鼠试验受者T细胞对同种异体移植抗原通过直接识别和间接识别两种途径而致敏，引起不同程度的反应。,T细胞,在移植物血管内或组织中的供者白细胞具有致敏受者免疫细胞的作用，将这类白细胞称为过路白细胞。还包括移植物组织间质内的树状突细胞，移植后可从移植物内移出并进入受者体内，是致敏受者的主要供者抗原提呈细胞。,过路白细胞,三、移植排斥的损伤机制,移植排斥的本质是细胞与体液免疫应答T细胞通过识别移植抗原被活化，细胞MHC分子表达增加，分泌的细胞因子提供参与排斥反应细胞所需要的生长、分化因子。,四、延长移植物存活的措施,器官移植成功的关键是选择适合的供、受者、即ABO血型相符，HLA型别相同或相近。HLA-DR抗原是最重要的，HLA-DQ、DP在移植中亦有重要意义，其次是HLA-A、B抗原，HLA-C对移植过程无意义。,延长移植物存活的措施,移植前组织配型免疫抑制剂物理学方法延长移植物存活诱导移植免疫耐受,1.ABO血型相容试验2.HLA配型,(一)移植前组织配型,移植前组织配型指对某一个体的表型和基因型的HLA特异性鉴定。降低急性排斥反应发生的频率和强度，延长移植物的存活。,HLA配型,血清学分型法补体介导的微量细胞毒实验细胞学分型法混合淋巴细胞培养法基因分型比较HLA抗原的DNA序列,化学免疫抑制剂肾上腺糖皮质激素中药免疫抑制剂冬虫夏草菌粉生物免疫抑制剂抗淋巴细胞抗体,(二)免疫抑制剂,高氧及低温培养紫外线照射移植物免疫隔离技术,(三)物理学方法延长移植物存活,(四)诱导移植免疫耐受,可溶性抗原诱导耐受胸腺内诱导耐受抗体诱导耐受供者脾细胞门静脉输入诱导耐受FasL转基因抗原提呈细胞诱导耐受,移植存在的问题,排斥反应移植物短缺原发疾病对移植物的损坏免疫抑制的副作用花费高昂,第三节肿瘤免疫,肿瘤免疫学(tumorimmunology)研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的学科。,一、肿瘤抗原(tumorantigen)肿瘤抗原包括细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。,二、肿瘤抗原分类,1.根据肿瘤抗原的特异性,肿瘤特异性抗原(tumorspecificantigen,TSA)肿瘤相关抗原(tumorassociatedantigen，TAA),2.根据诱发肿瘤的原因,物理或化学因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发性肿瘤抗原分化抗原胚胎抗原,胚胎抗原：胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成分，出生后可能控制编码该抗原的基因受阻遏而逐渐消失，或表达量很低。当细胞癌变时，其大量表达于肿瘤细胞表面。,甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)肝癌早期普查、诊断、判断疗效、监视复发的一项重要指标。癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA)一个广谱性肿瘤标志物，它能向人们反映出多种肿瘤的存在，对大肠癌、乳腺癌和肺癌的疗效判断、病情发展、监测和预后估计是一个较好的肿瘤标志物，但其特异性不强，灵敏度不高，对肿瘤早期诊断作用不明显。,固有免疫应答适应性免疫应答,三、机体抗肿瘤免疫的机制,体液免疫应答细胞免疫应答,肿瘤逃逸：肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的过程,四、肿瘤的免疫逃逸,肿瘤细胞方面的因素宿主免疫系统方面,肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭肿瘤细胞MHC类分子表达低下或缺失肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤抗原的加工、递呈发生障碍肿瘤细胞分泌免疫抑制因子,肿瘤细胞方面的因素,宿主免疫系统方面的因素,机体免疫系统的功能障碍肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能,主动免疫治疗被动免疫治疗基因治疗,五、肿瘤的免疫学治疗,第四节免疫缺陷,免疫缺陷(Immunodeficiency)：机体免疫系统某方面因素由于遗传基因缺陷、先天发育不全或后天遭受损害而造成的免疫功能障碍。由免疫缺陷而发生的一组临床综合征称为免疫缺陷病(immunodeficiencydisease,IDD)。,一、概念,二、IDD的临床基本特征反复发生不易控制的感染；恶性肿瘤发生率增高；常并发自身免疫疾病。,先天性或原发性免疫缺陷(congenitalorprimaryimmunodeficiency)获得性或继发性免疫缺陷(acquriredorsecondaryimmunodeficiency),三、免疫缺陷分类,B细胞缺陷T细胞缺陷联合免疫缺陷吞噬功能缺陷补体缺陷,1.原发性免疫缺陷：由于免疫遗传缺陷或先天发育异常所致，患者多发于婴幼儿。,严重营养不良各种重症感染恶性肿瘤理化因子(射线或药物),2.继发性免疫缺陷,引起原因很多：,获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS),1981年6月，美国首次报道了艾滋病例。1986年国际病毒命名委员会将艾滋病毒命名为人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)。HIV分为HIV-1HIV-2两种类型，世界范围内流行的AIDS约95%是由HIV-1引起的。我国1985年发现首例AIDS病人。,AIDS传染源是AIDS患者及HIV携带者。在外周血、组织液、精液、乳汁、皮肤等处均可分离到病毒,性接触输血及血制品静脉毒瘾者母婴传播手术、拔牙、针灸、纹身、共用剃须刀等,传播途径：,AIDS潜伏期可达2-10年或更长，,最初出现伴有发热的流感症状，可有肌肉痛，咽喉痛和皮疹，血中可查出大量HIV;之后有些患者可发展为AIDS相关综合征，以发热、体重减轻、腹泻为特征。淋巴瘤的发生也较普遍，且出现免疫学异常，如CD4+T细胞的下降。继而发展为AIDS，对各种微生物致病菌的易感性增高，卡式肺囊虫引起的肺炎发生率可达50%；30%的患者可发生Kaposi肉瘤；66%的患者脑神经系统受损。,临床表现,HIV属逆转录病毒，被称为慢病毒；成熟的HIV大致呈球形，外壳由双层类脂分子构成，外壳上有许多伸入外部介质中的病毒蛋白刺突，称为包膜糖蛋白(glycoprotein,gp)120和41，,即gp120和gp41，在附着易感细胞及进入时起关键作用。核心为遗传物质，双链RNA。RNA长约9749碱基，附着在逆转录酶分子上。,1.HIV受体CD4分子HIV包膜蛋白gp120与CD4分子结合是感染的第一步。趋化因子受体包括C