化学药品杂质的药理毒理要求与问题

化学药品杂质的药理毒理要求和问题，毒理学研究内容：毒理学(toxicology )是研究外来因素(化学、物理、生物因素)对生物系统有害作用的应用学科。 是研究化学物质对机体的毒性反应、严重程度、发生频率和毒性作用机制的科学，也是定性定量评价毒性作用的科学。 是预测对人体和生态环境的危害，确定安全界限值，为采取预防措施提供科学依据的学科。 药理学研究内容：药理学(pharmacology )是研究药物与机体相互作用及其规律和作用机制的学科。 药理学主要指研究化学物质治疗疾病时引起生物功能变化的机制的学问。 药物与机体相互作用的两个方面：一方面是药物如何影响机体，我们称之为药效动力学。 另一方面，药物进入生物体后，生物体存在异物，生物体反而对药物产生影响，生物体如何对药物产生影响也是药理学研究的主题，被称为药物代谢动力学。 一般药效动力学多于对药物代谢动力学的研究，近年来随着新药的开发和药物的合理应用，对药物代谢动力学的研究也越来越多。 杂质研究的重要性、安全有效的评价不仅取决于原料药物和制剂本身的毒性特性，还取决于产品中杂质的评价。 在非临床研究中，杂质越来越重视安全有效的影响和综合评价。 质量控制的核心内容之一是安全有效的重要实验之一，也是临床安全包装要素之一，是开发风险管理的一环，产生杂质的要素，1、制造时引入药品制造中的有机化学反应，往往无法定量完成，产品中含有副产品和反应原料，原料多为工业品， 因为必须带入杂质，需要切实的精制方法，去除可能的杂质，严格质量检测，保证药品的质量。 例如阿司匹林水杨酸-胃有刺激性乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酸等衍生物-免疫活性，引起过敏反应。 2、原料和制剂的贮藏可能会引起保管和贮藏因素或外部环境的影响，或微生物作用发生水解、氧化、异构体、聚合、潮解、霉菌等变化，从而产生杂质。 3、药物本身的结构要素，例如异构体：可能存在无效或无效的差异。 几何异构体的药物，顺式体和反式体的生物活性多不同，4、制剂处方的辅助剂成分胶囊壳的防腐剂成分主药和辅助剂中的少量物质发生反应，生成其他杂质。 杂质研究常见问题没有提供确定安全性限度的依据，没有结合杂质研究指导原则的要求和实测结果制定单独的杂质限度。 核电站药品和杂质种类和含量的比较研究与分析未进行。 物质(包括异构体):制定的限度依据不充分，没有说明限度制定的依据，单独要求异构体，定性杂质的0.1%。 质量和稳定性的研究尚未研究有关物质的检测，不能全面反映药品的质量。 化学药物杂质研究的技术指导原则，1、创新药物在药理毒理、临床研究可以保证安全的前提下制定杂质限度充分的文献资料，证明其杂质安全性的安全试验证明了杂质与毒性的关系， 新药中杂质安全性和质量研究的方法：理想：可选择分离纯化含杂质的合成杂质成分：杂质限度制定时考虑的因素：含杂质和一定量杂质药物的毒理学研究结果给药途径； 每天用药剂量的人们在杂质药理学上可以信赖的研究结果原料药的来源治疗周期，药品生产企业生产高品质药品所需的成本和消费者承受药品价格的能力。 药品治疗标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂必须严格限制。确认质量控制界限合理的原因： -所含杂质的种类和量(已知/未知) -药学研究的安全和有效控制性是根据动物和人类毒性反应的差异-重视上市后的ADR监测，某些适应证药物可以根据用药者、用药量、用药周期、临床经验、利益权衡等杂质基本上有合理控制的依据。 -实测水平和应接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平-实测水平和应接受的杂质标准得到了科学文献的充分论证。 -实测水平和应接受的杂质标准未超过已批量同类药品的杂质水平。 -当杂质本身是原料药物的主要代谢物时。 2、原料药和制剂手性药物的对映体有重大ADR时，必须严格控制对映体的纯度。 提供按质量研究和标准制定的光学异构体药物： a .提供各种光学异构体的药效和毒性试验资料，严格控制质量标准中有毒异构体。 b .人工合成天然提取的手性药物时，应考虑为天然物中不存在但合成过程中可能生成的光学异构体提供各光学异构体的药效和毒性试验。 原料药中存在异构体，请说明r配置的开发依据，比较r配置和s配置在药理毒理上的差异，说明本产品配置选择的合理性。 结合产品在实际贮藏条件下的稳定性状况和安全性评价，确定有关物质的适当限度，定性分析含量大的单一杂质，提供相应的安全性评价背景资料。 我国有关指导原则-对超过鉴定限度的杂质进一步研究，确定其来源，推测其可能的结构，进一步判断其杂质对药物安全性的影响-对稳定性研究中产生的超过鉴定限度的分解物也应进行相应的研究。 对于未超过鉴定限度的杂质，一般不需要结构性研究。 对于可能具有特殊生理活性和毒性的杂质，应进行结构实证和安全性验证。 对于含量高的未知杂质，如果能通过一系列药学研究确定其化学结构，就可以利用现有的结构毒性数据库初步预测其毒性，为其杂质限度的制定提供依据。 确定杂质限度的主要依据是-药典-文献-药学-药理毒的原则：临床实验样品的杂质不得超过临床前安全有效研究的样品。 1 )药学研究用原料药从多个部门购买或自制，对其用途和品质(重点是杂质状况)进行说明，分析可能导入下列反应的杂质。 2 )确定原料的定点厂家，提供制造技术(说明使用的有毒溶剂)，提供完整的质量标准(包括比旋度、熔点等)，重点研究、验证物质检测方法的可行性，有效控制可能导入后续反应的杂质。 杂质的安全性在理论上没有危险，危险度极低，是可以忽略的程度。 但由于实验条件的限制和各种因素的影响，毒理学安全性评价的实际工作不能正确确定绝对安全的接触量。 一般而言，安全量是指以一定的接触量和接触方式，不会造成损害的量。药理毒理研究申报资料项目包括：药理毒理学研究资料综述主要药效学试验资料以及文献资料一般药理学研究试验资料和文献资料急性毒性试验资料和文献资料长期毒性试验资料和文献资料过敏性(局部、全身、感光性)、溶血性、局部刺激性等主要局部， 全身用药的特殊安全性试验资料和文献资料复合制剂中多种成分的药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料突变试验资料和文献资料生殖毒性试验资料及文献资料致癌性试验资料和文献资料动物药代动力学试验资料和文献资料，已有国家药品标准的原料药或制剂。 一般不要求动物研究药理毒理研究资料综述。 注意：合成的原料药有异构体(包括顺异构体和光学异构体)、工艺等变化的影响等。 必要时：试验资料支持，非临床药理学研究相关内容，主要药效学(包括作用机制)药动学微量杂质的检测困难，根据含量情况决定，可控制药理活性杂质：未知：应通过实验研究确定杂质限度，保证用药安全性。毒理研究范围、一般(安全)药理急性(单次给药)毒性长期(重复给药)毒性突变(遗传毒性)生殖毒性致癌性及其他毒性(刺激性、过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、药物依赖性)考察原料药物的毒性通常结合制剂考察，可结合长毒试验。 -刺激试验-过敏试验-光毒试验-免疫毒性试验、过敏试验-内酰胺类抗生素注射剂是其物质结构特点在生产、贮藏、使用过程中易产生聚合物、引起过敏反应的因素之一，-内酰胺类抗生素的临床过敏反应是各种抗生素的首要奇卡西林钠克拉比酸钾、头孢噻肟钠、硫酸头孢吡肟/碳酸钠、注射用磺苄西林钠、注射用苯并沙星钠、注射用阿莫西林钠施帕尔坦钠。 光毒杂质、已知光毒杂质-光毒风险在早期临床上开展光毒研究与评价，溶血试验、给药静脉注射血管丰富部位体内/体外结果为阳性结果体内试验、突变(遗传毒性):基因突变：碱基置换、编码移位、大段损伤染色体突变：染色体结构异常、染色体数异常、 突变(遗传毒性)试验研究项目：微生物恢复突变试验哺乳动物培养细胞染色体突变试验啮齿类动物微核试验(常用啮齿类动物骨髓嗜多染色细胞(PCE )微核试验) DNA损失试验程序外DNA合成试验、遗传毒性杂质、毒理学背景下具有体内遗传毒性的化合物无论在何种暴露量下都可能损伤DNA而引起肿瘤目前，用实验方法证明某些诱变剂的遗传毒性阈值仍然十分困难。 应考虑遗传毒性试验杂质，潜在杂质引起遗传毒性的结构单元：与阈值有关证据的遗传毒性化合物，如细胞分化过程中与纺锤体的相互作用异构酶抑制； DNA合成抑制； 过度的防御机制代谢过剩和生理上的干扰(红细胞的生成，诱导高体温和低体温等)。 缺乏有关阈值证据的遗传毒性化合物。 了解杂质毒性，合理确定杂质限度，降低安全风险。 如果某些杂质含量低于规定的质量控制限度，就不必确认该杂质的安全性。 例如，XXX所采用的合成途径产生了具有遗传毒性的叠氮杂质x，在产品中检测出该杂质，尽管其含量极低，但用药者广泛，治疗常见病，考虑到其毒性的严重后果，在质量标准中仍作为特殊杂质进行严格控制XXX原料药-质量标准：遗传毒性杂质监测增加2个。遗传毒性杂质b的控制，其限制为10ppm，大于欧盟遗传毒性杂质限制，需要进一步补充毒理学研究。 生殖毒性试验一般生殖毒性-I段临床症状、体重和摄食； 雌性是妊娠、分娩、活胎和死胎、外观、骨骼和内脏等雄性生殖力。 畸变敏感期毒性级对妊娠期和胚胎的影响评价胚胎毒性和潜在畸变性。 围产期毒性段子动物的影响。 某些手性药物两个对映体的药理/毒理差异有显着性：左旋分子能治疗该病，右旋分子能治疗另一病，但右旋不仅不能治疗，而且有明显的毒性。 例如，“反应停止事件”邻苯二甲酰亚胺哌啶酮(Thalidomide )中混合了左右手性分子的消旋体药物出现了两面性。 “s对映体”是引起胎儿畸形的原因，法国药政部门规定畸形毒性杂质摄入量为1.5ug/日，畸形毒性杂质摄入量为0.15ug/日，致癌试验、化学致癌物质危险评价包括两个方面：定量即剂量反应关系致癌性试验：1.结构效应关系分析-同系物在该类物质的化学结构中发现与致癌性最密切的结构及其他结构变化时的影响。 例如，根据对数百种多环芳烃类化合物的小鼠皮肤癌诱发试验结果进行的构造性关系分析，不仅仅是化学构造的微小变化，其立体构造性变化也有密切的关系。 2 .诱发突变试验的致癌物质筛查3 .恶性转化试验4 .哺乳动物长期致癌试验5 .哺乳动物短期致癌试验6 .致癌物质的最终确定，人类致癌物质的确定主要是：流行病学调查结果可重复-有剂量反应关系-动物致癌试验的阳性结果得到支持。 某些化合物遗传毒性强，高致癌风险，如N-亚硝基和偶氮化合物。 二氯甲烷作为溶剂和萃取溶剂在常温下易挥发，毒性低，但热、湿可分解盐酸、二氧化碳、一氧化碳和剧毒光气。