中药制剂生产和验证--阮正帼.ppt

中药制剂生产和验证,阮正帼,*,一、中药制剂生产概述-剂型、工段、生产管理要点。二、中药制剂生产验证-要求、相关性、内容、方式、数据分析。三、前处理工段-要求、炮制、粉碎、毒性药材、工艺验证。四、提取工段-特点、影响因素、出膏量、工艺验证。五、制剂工段-常见问题、验证项目、验证示例。六、包装工段-常见问题、验证示例。,中药制剂生产和验证内容,一、中药制剂生产概述,（一）剂型2005版药典收载26种剂型1、原剂型-丸、片、胶囊、合剂、锭剂、糖浆剂、注射剂等；2、新增剂型-洗剂、涂膜剂、凝胶剂；3、多剂型合并-鼻用制剂（滴鼻、喷剂）眼用制剂（滴眼、眼膏）贴膏剂（橡胶膏、巴布膏、贴剂）,（二）工段1、前处理工段-净制、切制、炮制、干燥、粉碎等。2、提取工段-提取、浓缩、干燥、其它等。3、制剂工段-固体、液体、其它等。4、包装工段-内包装、外包装等。,一、中药制剂生产概述,一、中药制剂生产概述,（三）生产管理要点1、生产文件管理（1）生产主要技术文件1内容一有生产管理的主要技术文件；二是否严格文件的变更控制。2目的确保有质量标准、生产操作、过程监控、人员职责和任务、批生产记录能有效追踪、成品放行前审核文件的完整性和准确性。,严格文件管理人员培训上岗,及时、准确填写认真复核签名,严格审核程序审批签证文件,指令、标准SOP、合格证等,岗位生产记录过程监控记录,批生产记录批检验记录,原、辅、包,中间产品,成品,3药品生产传递过程控制文件物料,1、生产文件管理,（2）工艺规程1要点药品生产企业最主要的技术文件，是生产操作和质量监控的指导准则；以法定标准为编制依据；工艺规程必需经工艺验证后正式确定；原则上以产品为单位编制，但工艺简单、剂型相同的也可将相同内容编通则，专属性内容编分则。,1、生产文件管理,2工艺规程的重要性及文件关系,产品,工艺规程,技术标准,物料质量设备卫生技术生产,管理标准,工作标准,（物）,（事）,措施,落实,考核,（岗位、人）,（深化、细化、补充）,（2）工艺规程,药品的批准文件规范的工艺流程图完整的质量标准适用的内控标准适宜的储存条件准确的处方配比量明确的操作要求合理的工序收率,3内容（略）4提示,（2）工艺规程,1批准的药品标准-编制工艺规程的技术基础和依据。,（2）工艺规程（提示）,需一一对应。,药品批准标准工艺规程（岗位SOP）批生产记录,2规范的工艺流程图物料-工艺流程的主体，圆形图示；工序-工艺流程中必经的加工步骤，长方形图示；物流-工艺流程中物料的流向，箭线图示。检测工序管理点，菱形图示。(箭线边),标准栏目完整-五大类标准延伸到各小栏目；标准项目完整-每个标准检测项目、指标要完整；标准内容完整-含取样、检验SOP、判断、结论、复验、误差、处理等。,3完整的质量标准,4适用的内控标准,（2）工艺规程（提示）,5适宜的储存条件,面积和空间-与生产规模相适应；洁净度级别-与生产要求一致；生产过程中的储存间-生产前的备料间生产中的暂存间生产后的待验间特殊要求物料、中间产品、成品按规定条件储存。,（2）工艺规程（提示）,7明确的操作要求工艺参数定量化-过程监控全面化-重点操作复核-,8合理的工序收收率指标与限度范围计算方法与单位换算物料平衡与超差处理,6准确的处方配比量中药制剂的标示量处方中的净药量细料配比，膏粉配比,（2）工艺规程（提示）,1数量-产品品种数乘岗位数；2方式-独立文件，与批生产记录结合，“通则”与“专则”相结合；,3要求通俗易懂，指令明确，便于执行，易于操作；人员素质决定SOP内容的繁简；结合实际，可操作性强，5W1H内容清晰、明了；写我所做，做我所写。,（3）岗位操作法或岗位操作规程（提示）,1、生产文件管理,（3）岗位操作法或岗位操作规程（提示）4格式关系,岗位操作法或岗位SOP,单元的、共性内容的SOP,该岗位的具体操作规程,生产前检查SOP清洁、清场SOP地漏清洗SOP等,该岗位的共性部分,某产品在该岗位的专属性内容,所有产品在该岗位的操作规程,（4）批生产记录1含义和内容体现三种情况岗位生产记录-各生产岗位或工序的生产记录；制造生产记录-待包装品前所有岗位生产记录；全过程生产记录-前处理工段，制造工段，包装工段所有岗位生产记录。,1、生产文件管理,2作用批产品质量审计主要文件；追溯质量问题的信息来源；质量回顾性评价提供数据。,3形式空白记录与SOP分开；记录上有部分控制参数；SOP与记录合一。,（4）批生产记录,（4）批生产记录4设计原则批生产记录的设计应能反映中药饮片生产全过程的全部作业活动，要求能反映出：生产是否按工序依次进行；各工序是否严格按SOP操作；各工艺参数是否控制在要求范围内；物流传递是否有合格证；物料平衡不应出现偏差等。,5批生产记录管理程序,（4）批生产记录,6审核,含义产品质量新概念提出，一个合格的药品必须同时符合两个条件,内容（略）,（4）批生产记录,（5）文件变更控制1批生产记录与岗位操作法对照检查在执行中不应任意更改。如更改时，应执行企业规定的“变更控制程序”。2检查变更申请。变更理由应充分，内容应经过验证，数据应确切。3变更申请经文件主管部门批准，有正式批准文件。4涉及相关文件的有关内容应同时变更。,1、生产文件管理,2、生产过程监控（1）要求1生产准备-文件、物料、现场、记录等；2生产操作-称量配料投料操作包装等；3生产结束-清场、结料退料、产品流转、记录整理等。,（三）生产管理要点,（2）过程监控内容,2、生产过程监控,2、生产过程监控,（3）物料传递监控,管理程序监控要点监控依据设计审核药品标准制版QS评估企业SMP印刷校对、批准设计稿件入库检查、验收批准清样储存监控企业SMP发放核对批包装指令、合格证使用过程监控工艺规程退库核对、封包批包装记录销毁监督企业SMP,（4）标签、使用说明书全过程监控,（1）偏差管理-偏差范围、处理原则、处理程序等。（2）中间产品管理-贮存条件、状态标志、交接手续等。（3）物料平衡-收率指标、计算方法、超差处理等；（4）不合格品管理-标志、隔离、查因、报告、处理等。（5）状态标志管理-操作间、设备、管道、容器具、物料、介质等。（6）批号管理-编制方法、分批原则、验证确认等；,（三）生产管理要点,3、防污染、混淆、差错,（8）人、物流管理-分区、缓冲、净化设施与程序等；,穿洁净工服手消毒,换鞋脱外衣洗手,人流,缓冲,洁净区,物流,外清,缓冲,洁净区,3、防污染、混淆、差错,（7）工艺用水管理-选用、质量标准、验证、清洁、消毒等。,内包外包,压差表,正压,保护罩,内包外包,正压,压差表,分段传送带示意图直接连外包示意图（30万级）,二、中药制剂生产验证,验证,验证管理,组织机构与职责，验证文件管理，验证项目实施管理等。,验证项目实施,项目确定、方案、批准、实施、报告、证件、文件等。,验证项目内容,厂房、设施、设备、工艺、产品、清洗、检验等。,（一）GMP对验证的要求,（二）各验证的相关性,基础,设备,剂型,品种,目的,厂房、设施、设备等验证物料验证清洗验证检验方法验证等,性能确认,工艺验证,产品验证,工艺参数（条件）,产品性能（质量标准）,重现性可靠性,符合性稳定性,二、中药制剂生产验证,（三）工艺验证与工艺试验,二、中药制剂生产验证,（四）工艺验证与产品验证主要内容,2、产品验证证明全过程的生产按规定的工艺生产的产品符合预定的质量标准.,（1）工艺参数的可控性与重现性；（2）收率与物料消耗的稳定性；（3）中间产品或成品质量的符合性。,1、工艺验证,二、中药制剂生产验证,3、工艺验证与产品验证关系,工序,品种,产品验证,产品验证,产品验证,产品验证,产品验证,各工序的粉碎提取配料整粒压包内工艺验证混合浓缩制粒总混片衣包中间产品（中间产品性能验证）,全过程的工艺验证,（五）验证方式与要求1、前验证前验证是指新工艺、新产品、新设备、新系统等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。（1）新设备前验证包括设计确认（DQ）安装确认（IQ）运行确认（OQ）性能确认（PQ）,二、中药制剂生产验证,（2）新工艺(新产品)前验证步骤,1预验证-从中试开始，确认设计的工艺条件是否合理；（合理性）2运行验证-确定商业批次的试生产，确认制定的生产工艺规程是否适用；（适用性）3性能验证-确认现行生产工艺规程的可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）4产品验证-按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）（对某一工序则是中间产品）,1、前验证,2、同步验证,同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件1各环节生产操作的工序能力较充分；2生产条件较稳定，有相当的经验和把握；3过程监控计划较完善；4相关内容的验证结论稳定、可靠。,（五）验证方式与要求,（2）步骤1确定验证对象；2确定验证的文件依据；3确定变量标准及限度范围；4确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；5确定取样、检测、数据分析方式和方法；6按规定进行验证试验，并记录；7数据分析、结果、结论、评价等；8批准结论。,2、同步验证,3、回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件1历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；2有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；3产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；4有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。,（五）验证方式与要求,（2）步骤,1确定验证对象；2根据验证对象确定选用的历史资料；3按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；4按规定方法进行数据汇总、整理；5按统计规律进行数据分析；6按判断原则得出结论；7结论经规定程序审核、批准；8按提供的信息改进、提高。,3、回顾性验证,4、再验证,再验证是指对产品已验证过的生产工艺、关键设施、设备、系统物料、产品等，在生产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：（1）关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；（2）影响产品质量的主要因素发生改变时；（3）趋势分析中发现有系统性偏差；（4）批次量发生数量级变更；（5）法规要求或体系认证需要再验证。,（五）验证方式与要求,（六）常用数理统计方法简介1、相对标准偏差（RSD）或称变异系数（CV）-反映数据的相对波动大小中药生产验证常用指标为5%,RSD或CV=100%,SX,二、中药制剂生产验证,（六）常用数理统计方法简介,2、工序能力与Cp值,（1）工序能力（B）1含义：在一定时间内工序处于稳定状态下的实际加工能力。2测定：B=6S是工序的一种可以量度的特性；反映与公差无关；在正态分布情况下，6范围内的概率为99.73%。,=（TU-）/3S,=（-TL）/3S,（2）工序能力指数（Cp）1含义产品公差范围（T）与工序能力（B）之比。2测定,2、工序能力与Cp值,（3）工序能力等级评定表,针对不同情况,采取相应措施,如公差范围、波动幅度、精度要求、检验检查、抽样方式、过程监控、改进工艺等。,2、工序能力与Cp值,（1）基本概念假设“总体”具有某种特性，抽取样本，统计分析，分析结果依据“小概率事件”原理进行检验判断，若样本的分析结果是小概率事件，则拒绝假设，否则，接受假设。“小概率事件”是在一次观察中可以认为基本上不会发生，通常指概率不超过0.050.01的事件。,（六）常用数理统计方法简介,3、假设检验,（2）基本方法1根据问题要求提出原假设H0；2选择统计量。根据H0的内容，选取合适的统计量；3确定统计量的分布；4由样本值计算出统计量值；5给定显著性水平值；6作出统计推断，拒绝或接受假设。,3、假设检验,（3）平均值检验1t检验t检验判断原则为：|t|值t0.05(n),出现概率大于5%即P0.05，可以认为差别没有显著性意义；当|t|值t0.05(n),出现概率小于5%，即PBM=XB=6时T=8S=1/8T余量过大TBM=X或MX,M=X,B,T,图g,SB，MX，MX,MX图i没有余地T=B图j,XM,图i,T,B,图j,T,2产品质量分布不能满足标准要求XM或MX图kBT图lBT,图k,T,B,T,B,图l,M,X,TU,TL,|,|,252015105,8.55g8.7558.8558.9559.0559.1559.2559.45g8.8058.9059.0059.1059.205,T=0.9g,4,11,5,17,20,18,13,8,3,2,n=100X=8.99gS=0.098g,TU,TL,T内=0.81g,TU内=9.405g,TL内=8.595g,频,数,（3）丸重直方图分析示例,分析P1,1.直方图图形属正常型，中间高，两边低，左右基本对称。2.与规格标准比较主要从平均值和标准偏差两项进行比较2.1平均值X=8.99g与规格中心M=9.00g基本一致，即分布中心可以认为没有偏离；2.2标准偏差s=0.098gT=0.9gs=T/9.18精度很好。T内=0.81gS内=T内/8.2较理想状态。,分析P2,3.分布范围规格范围T=TU-TL=0.9g样本实际分布范围B=Xmax-Xmin=0.47g估算总体分布范围B=6S=60.098=0.588gTBB产品质量分布较好。4.计算CP值通过Cp值，观察工序能力情况本例MXXM故引用CpL=X-TL/3SCpL=8。99-8.55/30.098=1.497（一级）,分析P3,5.措施应按内控标准考核如设：内控标准为9g4.5%，T内U=9.405gT内L=8.595g则Cpk=CpL=（8.99-8.595）/30.098=1.34（一级）6.注意直方图能比较全面的反映产品质量规律，观察时应全面分析，如果分布中心偏离，散差又大的直方图，即使形状标准也是个有问题的分布。,分析P4,三、前处理工段,（一）要求1、中药材（1）制剂中使用的中药材均应符合2005版药典规定。（2）药典未收载的应符合各地药监局有关规定。（3）制剂处方中的药材均指净药材，处方量指净药材或炮制品粉碎后的药量。（4）有炮制要求的药材，除另有规定外，应照药典规定方法炮制。,2、中药材炮制（1）药典中规定的中药材炮制分净制、切制、和炮炙。（炮炙分炒、烫、煅、蒸等十七种方法）（2）经净制后的药材称“净药材”，净药材应使用洁净容器或包装，检验合格后入净料库。（3）凡供切制、炮炙或调配制剂的均应使用净药材。（4）企业应制定净药材的内控质量标准。,（一）要求,（二）中药材炮制,1、净制（1）筛选1目的除去泥土、灰屑、杂质，非药用部分、异物等。2操作风选、筛选、挑选、剪、刮削、剔除、擦等。3参数风量、筛网号、速度等。4注意有相应的风选、筛选场地与设施；中药材经净选后不得直接接触地面；操作间应安装捕吸尘等设施；拣选工作台表面平整、不易产生脱落物。,三、前处理工段,1、净制（2）洗润1目的清洁、软化药材。2操作洗-喷淋、掏洗、漂洗、刷洗、泡洗等；润-常规、加压、减压等；3参数压力、水量、次数、药材量、温度、时间等。4注意不同中药材不得在一起洗；洗药用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材；,洗药操作间排水通畅，有排湿设施，地面不积水；润药前应按药材的大小、粗细、软硬程度等分别处理；洗润用水应符合饮用水标准；中药材浸润应做到少泡多润，药透水尽；润透后应及时切制、干燥；毒性药材等有特殊要求的药材应有专用设备。,4注意,（3）干燥1目的中药饮片水分控制在适宜范围内，便于储存保管。2操作热风循环烘箱，履带式烘干机等。3参数装量、时间、速度、温度等；4注意药材干燥应有防止污染和交叉污染的措施；温度掌握一般药材t0.05(22)=2.07,P判断结果否定假设12两地药材出膏率有显著性差别，应指定产地采购。,例5.P2,（一）要点1、中药制剂的传统剂型，丸剂的特殊设备和工艺验证；2、批总量大，总混验证定批的重要性；3、质量标准较复杂，尤其是定量检测的特殊性，给验证工作增加了一定难度。4、常见质量问题-性状、水分、微生物限度、含量、溶散时限、重差等。,五、制剂工段,5、批号问题,前处理、提取批号与制剂、包装批号不同步时，可参考以下方法编制工序指令显示配料单上显示原药材入库进厂编号药材加工炮制炮制批号药材粉碎或提取粉碎提取批号制剂包装生产制剂包装批号,6、严格分开前处理、提取、浓缩等生产操作与其制剂生产严格分开。,（1）人员、物料进出生产区；（2）空气净化系统；（3）操作间,储存间；（4）生产设备与生产操作。,1、丸剂生产常见质量问题（1）粘合度-过粘或粘度不够（2）表面粗糙-药粉细度，工艺设计（3）均匀度-混合次数和时间（4）龟裂-粘合剂，操作（5）微生物数超标-人、机、料、法、环（6）溶散时限-干燥的温度与时间,（二）丸剂,2、丸剂验证项目提示,（二）丸剂,（1）泛制丸质量均一性验证1不同操作人员丸质量均一性验证；2同一操作人员，不同泛丸罐丸质量均一性验证。3确认项目：水分、标准丸重、丸重差异、含量等；4测试：操作员同时操作三罐，结束后每罐分别部位取样测试，列表记录；5计算：分别算出每罐的水分、丸重、含量的平均值、标准偏差和变异系数；算出三罐的总平均值、标准偏差和总变异系数；当总变异系数CV总5%，可认为丸质量均一。,3、丸剂验证示例,（二）丸剂,（2）滴丸验证内容1同罐化料药液的均匀性验证；2多罐化料药液的均匀性验证；3自动上料及滴制系统验证；4滴丸后处理连动性验证（除冷凝液）5滴丸整丸效果验证（筛分）,3、丸剂验证示例,（3）回顾性验证丸重差异直方图，水分、含量控制图或质量指标统计分析等。,1、成型时问题和影响（1）制粒工艺的稳定性-工艺试验和工艺验证。（2）药粉和浸膏配比-“制剂处方中规定的药量，系指净药材或炮制品粉碎后的药量。（3）批产品质量的均一性-混合与总混。（4）成品质量问题-松片、花片、崩解、重差、水分、硬度、含量、微生物数等。（5）批产品质量的可追踪性-批生产记录。,（三）口服固体制剂-除丸外，散、粒、片、胶囊、胶、茶等,2、验证项目提示（1）混合-槽型、高效等（2）干燥-箱式、隧道、流化床、喷雾等；（3）粉碎-万能、气流、筛分等；（4）制粒-摇摆式、快速制粒、一步造粒等；（5）总混、筛分、压片、包衣等；验证确认项目-从工艺参数和质量标准两方面考虑。,（三）口服固体制剂,3、按剂型分别工艺验证（1）糖衣改薄膜包衣工艺验证；（2）片剂全流程的工艺和产品验证（提取包装）；（3）工艺验证可采用同步验证或回顾性验证（4）回顾性验证可采用直方图、控制图、Cp值、统计表等。,（三）口服固体制剂,4、验证示例（1）包衣工艺验证示例6,项目名称产品包衣工艺项目编号验证方式前验证验证目的确认产品包衣工艺条件有较好的适用性、重现性；包衣辅料消耗可控，物料平衡、稳定；中间产品质量符合要求。（方案审批及人员分工略）,例6.P1,片剂包衣工艺验证方案,（三）口服固体制剂,1.概述,产品由糖衣改为薄膜包衣，已小试成功，并获批准，在正式投入大生产前，为考察工艺的稳定、可控，进行工艺验证。1.2验证条件1.2.1厂房、设施、设备等验证工作已完成；1.2.2计量器具已检定合格；中间产品质量检验合格；1.2.3检验方法适应性已验证，符合要求。1.3文件依据1.3.1片工艺规程及包衣岗位SOP和记录；1.3.2设备及其清洗SOP及记录；1.3.3薄膜衣片内控质量标准及检验操作规程和记录；1.3.4有关验证证书及产品合格证，其它有关文件和记录。,例6.P2,2.验证内容（含搅拌、喷雾、包衣三项内容）2.1预验证2.1.1搅拌效果确认2.1.1.1目的包衣液搅拌均匀一致；2.1.1.2标准包衣液均匀、无沉淀、无气泡；2.1.1.3方法目测,例6.P3,试验人复核人日期2.1.1.5评价与小结评价人审核人日期,2.1.1.4记录,例6.P4,2.1.2、喷射雾化效果确认2.1.2.1目的喷液分布均匀；2.1.2.2标准白纸上所留痕迹分布均匀，喷射量符合规定要求；2.1.2.3方法目测喷射量以量筒接收测量；均匀度用白纸在喷雾下迅速扫过，观察留下痕迹。,例6.P5,2.1.2.4记录,例6.P6,2.1.3包衣效果确认,2.1.3.1目的包衣工艺条件的适用性；包衣辅料、物料平衡的稳定性；包衣质量的符合性。2.1.3.2标准操作条件符合工艺参数要求；辅料用量、物料平衡控制在工艺规定范围内；包衣片质量符合内控标准要求。2.1.3.3方法按规定测量、结算、检测。,例6.P7,2.1.3.4记录,工艺条件温度,试验人复核人日期,例6.P8,搅拌不同时间、不同位置取样观察应均一。,试验人复核人日期,例6.P9,试验人复核人日期,生产能力,例6.P10,物料消耗,收率=包衣片量/基片量+包衣辅料量100%结算人复核人日期,包衣片质量,检测人复核人日期,例6.P11,2.1.3.5评价与小结,工艺条件-物料消耗-包衣片质量-评价人审核人日期2.1.4稳定性试验2.1.4.1条件包衣片经加速稳定性试验（t：402，RH：75%5%）观察产品质量情况。,例6.P12,试验人复核人日期2.1.4.3评价与小结评价人审核人日期,2.1.4.2记录,例6.P13,2.1.5、预验证小结与评价2.1.5.1工艺条件可控/修改SOP2.1.5.2物料消耗稳定/调整辅料用量、收率指标2.1.5.3产品质量合格/修订内控标准、检测项目或控制指标评价人审核人日期,例6.P14,2.2运行验证2.2.1目的以商业批次试生产，确认各考察项目符合要求。2.2.2内容参考预验证内容2.2.3程序试验方法与记录参考预验证内容。2.2.4技术文件运行验证符合要求后，制订现行的各项技术文件（岗位SOP，BPR，内控标准，检验操作规程等）2.2.5小结与评价,例6.P15,2.3性能验证与产品验证2.3.1目的进一步考察各项目的稳定性，并试生产三批，验证现行工艺的可控性和重现性。2.3.2内容2.3.3程序（略）2.3.4文件正式确立的各项文件，按企业“文件全过程管理规程”，批准后执行。3.综合分析与总体评价4.总结论符合验证标准，达到预定目的，工艺可行、重现性好，物耗稳定、收率控制在限度范围内，中间产品质量符合内控标准要求等。,例6.P16,5.再验证计划,5.1计量仪表每年检定校对一次；5.2公用工程、设备按检修计划检修后进行运行确认；5.3包衣工艺半年安排一次同步验证，一年收集水分、含量等数据作回顾性验证，观察工序受控情况；5.4包衣条件有变化时，（如厂房、设备、设施、物料等）及时安排再验证；5.5其它需要时安排。,例6.P17,例6.P18,确立文件（表略）1、包衣岗位SOP及记录2、包衣设备使用SOP及记录（含辅助系统）3、设备清洁SOP及记录4、包衣片质量内控标准5、检验及取样SOP及记录6、包衣过程监控SOP及记录7、辅料消耗定额及收率8、其它7、审批意见（略）8、验证证明（略）,小青龙颗粒总混工艺验证1.总混工艺批量1000kg颗粒在装量500kg的混合设备A，B中各混合50分钟后，取A和B各250kg，合并500kg后，再分别混合30分钟。2.工艺验证2.1确认标准2.1.1芍药苷含量0.15%2.1.2每次含量的RSD1.5%2.1.3XA和XBt检验p0.05,（2）总混工艺验证示例示例7,例7.P1,2.2取样-（见药粉混合，每层取3个样）2.3测试记录,例7.P2,2.4计算,（1）先算出每批样品3次测试结果的RSD值；（2）分别算出设备A和设备B的平均值（x）和标准偏差（s）；设备AxA=（0.166+0.176+0.167+0.159+0.155）/5=0.1646sA=0.0081设备BxB=（0.168+0.177+0.162+0.161+0.157）/5=0.1650sB=0.0078,例7.P3,（3）t检验检验假设1=2计算t值t=0.079确定概率Pn=5+5-2=8=0.05t0.05(8)=2.31t=0.0790.05判断接受假设即混合后含量无显著性差异结论工艺设计的混合方法能达到批质量均一性的目的。,例7.P4,（3）产品验证示例示例8,项目名称_片工艺验证与产品验证项目编号验证形式同步验证验证目的确认_片生产过程各工序的工艺条件的合理性和可靠性，在规定的SOP范围内，能稳定的生产出符合质量标准的产品。（方案审批及参加验证人员略）,例8.P1,产品再验证方案,1.概述,_片系公司_产品，已有_年生产历史，为进一步证实该片工艺的稳定性和重观性，在特殊监控条件下，随生产进行三批同步验证。1.1文件依据1.1.1_片工艺规程及该片各岗位的SOP和记录；1.1.2主要生产设备使用SOP，清洁SOP和记录；1.1.3物料、中间产品、成品的内控质量标准及检验操作规程和记录；1.1.4其它有关文件和记录。,例8.P2,1.2验证条件,1.2.1生产该片涉及到的厂房，设备、设施等验证工作已完成；1.2.2计量检定，检验方法验证已完成；1.2.3生产工艺及工艺监控已有一定经验。1.2.4包衣工艺改进,前验证结论符合要求。1.3验证范围工艺流程图中各工序的工艺条件，物料消耗及产品性能的确认1.4工艺流程简图(略),例8.P3,2.验证内容,2.1提取、浓缩2.1.1确认内容工艺条件提取、浓缩工艺条件的可控性；物料消耗浸膏收率的稳定性；产品性能浸膏质量的符合性。2.1.2物料A-kg，B-kg，C-kg，-合计-kg.2.1.3主要设备与操作-型多能提取罐浓缩机组及其使用、清洗SOP.2.1.4检测-片浸膏质量标准及检验操作规程。,例8.P4,2.1.5记录,2.1.5.1工艺条件,操作人复核人日期,例8.P5,2.1.5.2浸膏收率与质量,2.1.6评价与小结评价人复核人日期（粉碎、过筛、制粒、整粒、总混、压片、包衣略）,例8.P6,操作人复核人日期,2.7内包装（铝塑泡罩包装）,2.7.1工艺条件项目成型温度，热封温度，压力，运行速度，规格（片/板）等。2.7.2物料消耗项目PVC，PTP，铝塑板数量，收率等。计算收率=实际产量（板）/（糖衣片量/每板规格片数）100%2.7.3内包质量项目装量（片/板），密封性，湿热试验，批号，边距规格，异物碎片，其它等,例8.P7,2.8外包装（包括装小合，热封收缩膜，装箱）,2.8.1工艺条件项目规格-小合（板/合），缩封（合/包），大箱（包/箱）_g_片_板_合_包_箱/批2.8.2物料消耗项目小合，说明书，收缩膜，封口签，装箱单，大箱，封箱胶带，产量等。成品率=（实际产量/理论产量）100%2.8.3外包质量项目包装规格，缩封质量，批号