药物效应动力学.ppt

药物效应动力学，第一节的基本作用，第一节药物的基本作用，第一，药物效应和药理作用药物效应是指药物在身体细胞中的初始作用，是动机和分子反应机制。药理作用是原功能的变化，是药物作用的结果，显示了身体的反应。药物作用药理作用(原因) (水果)，drugs，receptors，enzymes，transporters，nucleic acid，药理作用是身体器官原始功能水平的变化，过度兴奋沦为失败是另一种性质的抑制。药物作用的基本类型，药物的局部作用，在药物未被血液吸收之前，代表药物的局部作用。吸收作用是指药物进入血液循环后分布在组织器官中产生的作用。局部作用和吸收，药物效果的特异性取决于药物的化学结构，药物的化学结构，基本骨架，活性组侧链长度和立体构成，药物效果的特异性等，药物作用特异性强选择效果是因为药物对组织机构的亲和力不同，或者组织机构对药物的敏感度不同。药物的副作用是因为药物作用的选择性低。药理学效果的选择(药物效果的选择)的选择效果，第二，根据治疗效果药物的治疗效果，可以分为：(1)原因治疗：药物的目的是消除原发病，完全治疗疾病，称为原因治疗或根本原因。(2)症状治疗：药物的目的是改善疾病的症状，称为症状治疗或治疗。症状治疗不能根除病因，但当诊断不足或病因暂时不明确时，是无法治愈的疾病，但症状治疗是必不可少的。有些情况下，治疗比特定的重病、危险、紧急情况(发烧、痉挛、剧烈疼痛、休克、心脏病发作等)更为紧迫。(3)补充治疗替代治疗：药物旨在弥补营养物质或内源性活性物质(如激素)等的不足，部分起到治疗作用，但要注意解决导致该物质缺乏的原因。药物效果的双重性治疗*:获得预防和治疗效果的所有作用。副作用*(adversereaction):因为药物的选择性是相对的，所以有些药在很多方面都有效，与治疗目的无关，会引起患者不快或痛苦的反应，统称为副作用。(不良事件adverseevent/副作用adverseeffect)，第三，副作用、副作用*定义，(a)定义：药物的选择性是相对的，因此不符合药物的目的，给患者带来不快或痛苦(b)特征：一般来说，大部分副作用是药物内在效果的扩展，一般情况下是可预测的，但不一定是可避免的；一些更难恢复的严重反应，会引起身体的病理变化，被称为药源性疾病(druginduceddisease)，例如庆大霉素引起耳聋。2 .副作用分类*副作用*(sidereaction/effect)毒性反应*(toxicreaction)尾流效果* (resdual effect)静药反应(withdrawalreaction)副作用*(sidereaction):药物剂量治疗时出现的与治疗目的无关的不快。主要是因为药物涉及选择度低、效果宽的多个器官。，特性：药物本身固有的；在正常剂量下生成。c .可预测，难以避免，但可以修改。d .通常是轻微的，大部分是可恢复的功能变化。e .有时副作用和治疗效果会相互变化。药物的某些效果用于治疗目的时，其他效果成为副作用。阿托品在解除胃肠痉挛时，起到扩张瞳孔提高心率等作用。2 .毒性反应*(toxicreaction):药物过量或过度积累引起的副作用。特征：a .一般更严重的b .可预测性和急性毒性预防*:毒性反应可立即发生，因服药过量，急性毒性7天(7天，1个月).12个月.24个月.)慢性毒性多损伤肝、肾、骨髓、内分泌系统等功能。三重反应*致癌、致畸胎儿、诱变属于慢性毒性范畴，三重反应是新药进入临床前需要检查的长期毒性。畸形儿，因反应停止而引起的海豹，3。后流效果：表明，静药后血浆中的药物浓度下降到阈值浓度以下残留的药理效果。有时效果很短。例如，服用长期的巴比妥等催眠药后，下早上仍有“宿醉”现象。由于对垂体前叶的负面反馈，引起肾上腺皮质萎缩的肾上腺皮质效果会减弱药效，数月内难以恢复等，善后效果也会持续很长时间。t，C，毒性反应，副作用，尾流效应，4。抗药反应(withdrawalreaction)长期药物治疗后原始疾病恶化的反应，也称为斑点反应(reboundreaction)。长期服用乳液会降低血压。5 .过敏反应(allergicreaction)非肽药物作为反抗源与身体蛋白质结合后，经过10天左右接触的敏感化过程产生的免疫反应，也称为过敏反应。会引起生理机能障碍或组织损伤。反应的严重性与剂量不成比例。例如：青霉素引起的型过敏，6 .特异性反应(idiosyncrasy)少数特定患者对特定药物特别敏感，反应性质也可能与普通人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，与反应的严重度和剂量成正比。是先天遗传异常引起的反应。例如，骨骼肌松弛剂琥珀胆碱发生的特异性反应(肌肉松弛的延长)，是先天性血浆胆碱酯酶缺乏所致。7 .二次反应(secondaryreaction)、药物治疗效果引起的副作用也称为二次反应(secondary reaction)或治疗矛盾。例如：四环素引起的双重感染，第二节药物容量效果关系(容量-效果关系)，容量-效果关系* (Dose-effectRelationship)，定义：在一定容量范围内，同一药物的容量(或浓度)增加或减少，以药量d或浓度c为横向坐标，以药理作用为纵坐标，体积效果曲线。如果以数字对形式绘制d或c和e，例如、e (%)、emax、KD、c、则曲线是常规对称s类型曲线。体积效果关系可用性效果曲线表明，观察到的药理效果指标可分为体积反应*(gradedresponse)和质量反应*(all-or-none response/quantal cresponse)。c、e (%)、30，0.1、50、100、ec50、1.0、10、1。量反应*(gradedresponse)的药理作用的强度部分是连续增减或减少的量，可以表示为特定量或最大反应的百分比，称为量反应。例如心动过速、血压上升、平滑肌收缩等，这种曲线被称为“体积反应”体积曲线。体积效率曲线首先是急剧平坦的直双曲线，直到达到最大效果*(maximaleffect，Emax)。此时增加d或浓度c，效果不再增加，反而出现毒性反应，出现性能* (efficency)的最大效果。Emax表示药物疗效的高低，取决于药物本身的内部活性和药理作用的特点，药物的副作用等药物剂量和临床应用经常受到限制。最大效果的一半浓度*EC50:表示可以引起最大效果50%的浓度。药物的效价强度*(potency):表示可能引起等效反应(通常使用50%效果)的相对浓度或剂量，反映药物和受体的亲和力，值越小，效价就越大。体积效果曲线中间斜率陡的提示药效强烈，平提示药效温和。各种利尿剂的效价强度和最大效果比较，容量(mg)，每日钠排出量(mmol)，emax，KD，KD，KD质量反应部分药理作用只能全部或无，阳性或阴性，这种反应称为质量反应。观察动物的死亡和生存、是否抽筋、是否麻痹等多种动物或多种实验标本的实验结果，应观察阳性率，以显示其效果。累积阳性率和对数剂量(或浓度)映射也显示出典型对称s型质量反应的容量-效果曲线。这条曲线的中间斜率最大，反应中约有50%接近抗线，如果药物剂量有所增减，效果就很大，其中剂量是使样品的一半能产生特定效果的剂量，通常称为一半有效量* ed50致死剂量LD50一半；一半。中毒量TD50的一半。质量反应曲线的坡度陡，暗示实验对象的差异很小。E(%)，0，50，100，10，5，7，20，mg/L，累积反应率，区段反应率，C，3。评价药物安全指标各药物的作用是二重性。坐标药理效果可能是疗效或毒性效果。治疗指数(therapeuTIcindex，ti)用于表示药物的安全性。TI=LD50/ED50(LC50/EC50)TI值要好得多。例如TI=4的药物比TI=2的药物安全。安全范围，评价药物安全性的可靠性安全系数，比TI更好的安全范围：LD5ED95之间的距离，值越大，越安全。安全指数：LD5/ED95安全边界：(LD1-LD99)/ED99100%可靠性安全系数=LD1/ED991说明药物安全性更高，说明有效量和死亡量仍然重复，不安全，ED50大部分药物是药物和身体生物大分子之间的相互作用，引起身体生理和生化功能的变化。药物机制包括受体、酶、离子通道、核酸、载体免疫系统、基因等。还有一些药物通过它的理化作用或补充身体不足的物质而发挥作用。受体*(receptor):身体细胞在进化过程中形成，是介导细胞膜、细胞质内或细胞核中存在的细胞信号传递的功能性蛋白质，识别周围环境中的某种微量化学物质，先组合，通过媒介的信息扩增系统，引起后续生理反应或药理作用。(配体*)，第一，受体的概念和特性，受体*(receptorsite)受体可以由一个或多个亚基组成，具有严格的立体特异性，只有分子上特定的活性基因被正确识别，与药物结合，这些活性群体称为受体。配体*(ligand):这是一种与受体特异性结合的物质，也称为第一信使。内源性神经递质、激素、自身活性物质等外来药物受体配体的结合可能是生命活动的结合之一。受体含量，受体分子细胞含量极小，1mg组织一般只含有10fmol左右。受体必须具有的特征，灵敏度敏感性：信号级联放大特定的specificity:化学结构和光学饱和性：体积-关系曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。可逆性：R Ligand结合是可逆性，可竞争多样性多变量：同一受体分布在不同细胞上，产生不同的效果；第二，受体与药物的相互作用；药物与受体的结合：绝大多数配体与受体(包括药物)的结合是化学药物和受体的结合形式取决于药物的化学结构及其对受体的亲和力*(affinity)，即药物和受体结合的能力。占领说速度论异常泰隆学说补充剂，药物-受体相互作用学说：占领学说的重点：受体必须与药物结合才能激活药理作用的大小和药物占领的数量成正比。药物占领受体的数量与受体周围的药物浓度和单位容积内受体的数量有关，符合化学反应的质量作用规律。KD表示药物对r的亲和性，Harry常数是药物和受体结合的能力。意义：产生最大效果的一半时(即受体50%被占领时)所需的药物剂量。KD越大，药物和受体的亲和力越小，二者就成反比。KD是离解常数，pD2=-log KD的值是摩尔浓度单位，亲和力指数pD2，职业理论并不完善：它不能说明某些药物占有受体，但有些不见效的药物往往没有占95%99%的受体。这种r叫做闲置r或预备r，e，emax，=，弥补占领说：药物和受体的结合不仅有亲和力，还有内在活动。内在活性是药物和受体结合后产生效果的能力，通常为01。占领军说要完善这个参数。也