骨质疏松症的中西医结合治疗

骨质疏松症的中西医结合治疗,骨质疏松定义,WHO1994：是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病NIH2001：是以骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映了骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量,正常蜂窝状小梁骨,骨质疏松的小梁骨,骨质疏松时椎体骨小梁分布的改变,骨质疏松流行病学,1998年欧洲骨质疏松协会报告，欧洲女性一生中发生骨质疏松性骨折的危险性为3040，男性为1015。全世界50岁以上人群约有1/8发生椎体骨折,WHO预测2050年全球妇女的髋部骨折将有一半发生在亚洲地区。髋部骨折死亡率25以上，致残率达50左右，男性髋部骨折死亡率要高于女性。,骨质疏松症的分类,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨质疏松症诊治指南,由于疾病、药物、器官移植等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病,继发性骨质疏松症,主要发生在青少年，病因未明,特发性骨质疏松症,老年人70岁后发生的骨质疏松,一般发生于妇女绝经后5-10年内,I型：绝经后骨质疏松症,原发性骨质疏松症,II型：老年性骨质疏松症,继发性骨质疏松症病因,内分泌代谢病：甲旁亢、KUSHING综合征、性功能减退症、甲亢、糖尿病、垂体肿瘤等。风湿性疾病：SLE,RA,AS,SS等多种慢性肾脏疾病,营养不良。胃肠疾病和营养性疾病血液系统疾病神经肌肉系统疾病长期制动和太空旅行,骨的更新贯穿整个生命过程成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收之间的平衡骨质疏松、骨质硬化,骨质疏松的危险因素,人种（白、黄黑）老龄女性绝经母系家族史,低体重性激素低下酗酒、嗜烟、咖啡因摄入过多长期营养不良或钙摄入不足影响骨代谢的疾病应用影响骨代谢药物,危险因素彼此相关，相互影响，如二种危险因素同时存在则危害更大,不可控制因素：,可控制因素：,骨质疏松症的发病机理,OPG/RANKL/RANK系统,骨保护素(osteoprotegerin,OPG),1997年美国Simonet和日本Tsuda2个研究小组分别发现OPG肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员主要由成骨细胞前体和间质细胞产生它阻断RANKL与RANK结合从而封闭成骨细胞诱导的破骨细胞前体分化、存活与融合，抑制成熟破骨细胞活化，诱导破骨细胞凋亡过度表达OPG转基因小鼠出现严重骨质硬化症,细胞核因子-B受体活化因子配体(receptoractivatorofNF-Bligand，RANKL),RANKL由骨及骨髓多种细胞产生RANKL与破骨细胞膜上特异性受体RANK结合，刺激破骨细胞分化、活化并抑制其凋亡小鼠经非胃肠道途径给予重组RANKL，破骨细胞活性增加导致严重OP和严重高钙血症定点消融RANKL基因小鼠，则表现严重骨质硬化症,细胞核因子-B受体活化因子(receptoractivatorofNF-B，RANK),是RANKL特异的高亲和力受体，主要表达于破骨细胞RANKL与破骨细胞前体表面的RANK结合，启动破骨细胞的分化、成熟和活化过程OPG竞争性与RANKL结合，阻断RANKL与RANK的结合，从而阻断破骨细胞的一系列生物学活性表达可溶性RANK-Fc融合蛋白的转基因小鼠表现严重的骨质疏松RANK基因敲除的小鼠除显示骨质硬化,OPG/RANKL/RANK系统,是耦联成骨细胞、破骨细胞分化、活化及生物活性主要细胞因子，三者形成的局部调节体系在骨生长、发育及骨重建中起十分重要作用，确保了成骨细胞形成与破骨细胞形成的平衡,RANKL,OPG,炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANK系统,TNF-、M-CSF、IL-1、IL-6、IL-17等均可诱导RANKL表达或抑制OPG表达,RANKL,TNF-M-CSFIL-1IL-6IL-17,OPG,TNF-M-CSFIL-1IL-6IL-17,OP,风湿性疾病与骨质疏松,类风湿关节炎与骨质疏松系统性红斑狼疮与骨质疏松强直性脊柱炎与骨质疏松糖皮质激素性骨质疏松(GIOP),RA骨质疏松发病率,国外：老年女性RA(6070岁)腰椎和股骨颈OP发病率可高达31.5%和28.6%，所有年龄组RA患者OP的发生率都比对照人群高2倍男性RA患者，结果类似国内：86例RA患者，基线时22例(25.6%)至少一个检测部位OP，34例(39.5%)表现为至少一个检测部位骨量低下,HaugebergGetal.ArthritisRheum,2000,43:522530.NollaJM,etal.JRheumatol,2006,33:14721475周惠琼等，中国骨质疏松杂志，2007，13：419423,RA患者骨折风险升高,与对照组相比RA患者的骨折相对风险（95%Cl）(N=30,262),vanStaaTP,etal,(2006).ArthritisRheum54:31043112,RA存在两种形式OP,一种为局部的，以手及前臂的BMD表示，另一为全身性，以腰椎及股骨颈BMD代表两种OP在RA常同时存在RA手及前臂的BMD与腰椎、股骨颈及全身BMD有很好相关性，说明RA局部及全身OP的产生可能存在相同的发病机制,DeodharAA,BrJRheumatol,1996，35(4):309322周惠琼等，中国骨质疏松杂志，2007，13：419423,RA发生OP机制,存在导致原发性OP危险因素：高龄、药物引起的女性过早停经、营养不良导致的体重过轻等因疾病导致的活动减少炎症诱导的骨丢失(OPG/RANKL/RANK系统)长期使用糖皮质激素等,RA与OPG/RANKL/RANK系统,RA患者大量表达TNF-、IL-1、IL-6和IL-17等炎性因子，均可促进RANKL的表达或抑制OPG表达RA滑膜中的成纤维细胞可表达RANKLmRNA并生成RANKL蛋白RA滑膜组织中的T淋巴细胞也分泌RANKL,KotakeS,etal.ArthritisRheum,2001,44:1003-1012.HaynesDR,etal.Rheumatology(Oxford),2001,40:623-630.,RA炎症诱导骨丢失：OPG/RANKL/RANK系统,RANKL,TNF-M-CSFIL-1IL-6IL-17,OPG,TNF-M-CSFIL-1IL-6IL-17,OP,成纤维细胞T淋巴细胞,破骨细胞,在RA炎性滑膜与软骨下骨间可观察到大量具有活性破骨细胞,破骨细胞与骨吸收,破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝,破骨细胞,骨陷窝,SLE与骨质疏松,5及10年生存率94%及80%90%以上，预期达到绝经期的患者增多，OP已成为影响SLE生活质量的挑战性问题之一骨量减少占25%46%绝期前女性SLEOP发生率高达22.6%,SinigagliaLetal.JRheumatol,1999,26:12801284.RedlichK,etal.AnnRheumDis,2000,59:308310.,SLE骨丢失多因素作用,合并抗磷脂综合征炎症诱导骨丢失(OPG/RANKL/RANK系统)性激素水平低下治疗SLE药物的影响：GC、CTX、CsA、HCQ、肝素、抗癫痫药物等,抗磷脂综合征与骨质疏松,APS和抗心磷脂抗体-IgG型阳性与OP发生有一定的关联可能机理：1)微血栓形成而造成骨微循环障碍2)血管炎和微血管痉挛，都可以导致骨微循环障碍3)抗凝剂的长期使用,SangleS,etal.AnnRheumDis,2004,63:12411243.,SLE炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANK系统,活动期SLE血清TNF-水平较非活动期及正常对照组高，而炎症因子如IL-6、IL-1水平也是增高的,RANKL,TNF-IL-1IL-6,OPG,TNF-IL-1IL-6,OP,性激素与骨质疏松,在骨骼的生长发育和骨骼重建方面起重要的作用雌激素、雄激素：抑制骨吸收，促进骨形成女性SLE雄激素水平低：睾酮、双氢雄酮、去氢表雄酮水平男性SLE中，可发生功能性低雄激素血症,SLE治疗药物与骨质疏松,糖皮质激素环磷酰胺环孢素羟氯喹肝素抗癫痫药物,环磷酰胺与骨质疏松,CTX可促进骨钙释放，抑制骨钙沉积作用机制：1）破坏成骨细胞DNA，导致核酸合成受阻2）影响机体蛋白质合成3）影响肠道钙吸收并加快肾脏对钙排泄4）导致性腺萎缩,环孢素与骨质疏松,长期服用CsA的患者因为快速的骨量丢失而容易并发骨折发生机理：抑制由PTH，1、25OH2D3和PGE2所激发的骨重吸收的活性，从而加速骨重吸收和骨重建来加快骨代谢,CompstonJE.LiverTranspl,2003,9:321330.,羟氯喹与骨质疏松,68%的服用HCQ患者都一定程度上显示出了其对髋关节和脊柱骨量丢失的保护作用使用HCQ和脊柱骨质疏松低发生率有一定关系,MokCC,etal.Lupus,2005,14:106112,肝素与骨质疏松,1965年Griffith等首次报道每日用肝素1500和3000U共6个月，有病理性椎体或肋骨骨折发生体外实验证实大剂量LMWH可使啮齿动物的松质骨骨量减少机理：尚不十分清楚，体外实验显示成骨细胞和骨细胞的表面积减少，ALP活性下降，而对破骨细胞的活性无影响,BhandariM，etal.ThrombHaemost，1998，80(3):413-417.,抗癫痫药与骨质疏松,苯妥英钠苯巴比妥卡马西平等作用于肝脏细胞色素P450酶系统，加速25(OH)VitD的代谢，使之水平下降,AS与骨质疏松,慢性炎症部位的新骨形成是其标志性改变早期、轻度AS中也会出现BMD下降或OP21%AS可发生与OP相关椎体压缩性骨折，是对照人群的5倍以上椎骨DXA不一定适用于监测较晚期AS骨量减少,SarikayaS,etal.JClinRheumatol,2007,13:2024.ElMaghraouiA.JointBoneSpine,2004,71:291295.,AS导致骨质疏松机理,遗传因素：物理因素：如运动受限等药物因素：局部炎症诱导骨丢失：如大量表达TNF-等,SarikayaS,etal.JClinRheumatol,2007,13:2024.ElMaghraouiA.JointBoneSpine,2004,71:291295.,AS炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANK系统,TNF-,RANKL,TNF-,OPG,TNF-,OP,继发性骨质疏松最常见原因由糖皮质激素引起有过脆性骨折即可诊断为GIOP符合骨质疏松症诊断标准,GIOP的诊断标准,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.2006年5月.,GIOP扫描电镜(大鼠股骨远端松质骨),骨小梁较粗、表面光滑，立体网状结构完整,骨小梁：部分出现虫蚀样改变,骨小梁：立体网状结构破坏，骨小梁表面出现骨折,对照组,4周，甲泼尼龙3.5mg/Kg/d,9周，甲泼尼龙3.5mg/Kg/d,糖皮质激素治疗导致骨量流失,vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:77787.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.,多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%,20mg/天,腰椎BMD流失(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),GIOP,糖皮质激素对骨骼的影响是快速的，骨丢失率在第612月最明显，影响呈时间和剂量依赖性时间：对GIOP来说，激素使用3个月为短期，36个月为中期，6个月为长期剂量：对GIOP来说，泼尼松剂量2.5mg/d为小剂量，2.57.5mg/d为中剂量，7.5mg/d为大剂量，即无骨骼安全剂量,VALUEINHEALTH2005;8(1):24-31,糖皮质激素治疗后骨折发生率,vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:77787.,糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率,糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%，应用7.5mg/d剂量后6个月时升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高,vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:77787.,糖皮质激素治疗后骨折发生率,月,非椎骨骨折发生率(%),1年前,糖皮质激素治疗前和治疗1年中非椎骨骨折的发生率,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,7.5mg/天,2.5-7.5mg/天,0-3,3-6,6-9,9-12,2.5mg/天,英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素人群和244235名对照组人群,vanStaaTP,etal.Rheumatology,2000,39:1383-9.,口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20左右当日剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60,骨折危险与糖皮质激素日剂量关系,非椎体骨折校正相对发生率,日平均使用剂量（mg）,2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.1,0,5,10,15,20,25,GIOP与骨折,骨质疏松,骨量减少,正常,峰值骨量,T-Score,与绝经后骨质疏松相比，GIOP发生骨折的骨密度阈值明显升高，即T-Score在-1-2.5之间，而不是-2.5,-,GIOP的发生机制,GIOP的骨骼内机制：抑制成骨细胞介导的骨形成,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,糖皮质激素,成骨细胞,增殖分化凋亡基质形成骨钙素,BMP-2Cbfa1,Bcl-2Bax,胶原I-1整合素胶原酶3,BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白,糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制：促进破骨细胞介导的骨吸收,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,糖皮质激素,破骨细胞,细胞聚集分化骨骼表面结合能力,糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制：对骨骼局部因子的调节,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,骨骼局部因子,IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子B受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2,糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收,糖皮质激素,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼外机制：对体内钙代谢的影响,肠钙吸收,尿钙排泄,负钙平衡,继发性甲旁亢（iPTH）,骨钙丢失,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失,糖皮质激素,GIOP的骨骼外机制：对体内激素的影响,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.,性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成,促黄体生成素（LH）,促肾上腺皮质激素（ACTH）,雌二醇睾酮,雄烯二酮睾酮雌酮,糖皮质激素,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞：分化、增殖、凋亡,影响骨骼局部因子合成,肠钙吸收尿钙排泄PTH,性激素合成,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集、分化,骨形成骨吸收,糖皮质激素,骨内主要途径,骨外主要途径,骨量丢失,原发性骨质疏松机制,原发性骨质疏松发病的共同机制与性激素、D激素、降钙素、细胞因子、PTH及氧化应激有关，以骨吸收增加为主，因此，抗骨吸收是治疗的重点。,骨质疏松的诊断,WHO诊断标准：与健康青壮年女性骨密度平均值相比，女性骨密度达到平均值-2.5SD以下时，可视为骨质疏松症；在平均值-2.5SD-1.0SD之间为骨量减少。,中国骨质疏松的诊断标准：-1.0-2.0SD骨量减少；-2.0SD以上骨质疏松-2.0SD以上，伴一处或多处骨折为严重骨质疏松-3.0SD以上，无骨折，严重骨质疏松,若无骨密度仪，可用X线片初步诊断骨质疏松。,骨质疏松的治疗,中医治疗中医认为本病多由先天禀赋不足，后天调养失宜，久病失治，老年衰变，用药失当所致。,1.肾阴虚证：起病缓慢，腰背疼痛或驼背，或足跟痛，日轻夜重，或有骨折，下肢酸软无力，头发稀疏，耳鸣，头晕，齿摇发落等，舌红，少苔，脉细数。治法：滋阴补肾壮骨方药：六味地黄丸加减,熟地黄15g，山药15g，山萸肉15g，牡丹皮15g，茯苓20g，龟甲15g，鹿茸10g，黄精15g.,2.阴虚火旺证：腰背疼痛或驼背，或足跟痛，或骨折。急躁易怒，五心烦热，心烦少寐，腰膝酸软，潮热盗汗。舌红绛，少苔，脉细数。治法：滋阴清热，补肾壮骨方药：知柏地黄丸加减,知母20g，黄柏10g，