镇静催眠药分类.ppt

2020年5月31日，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，1。镇静催眠药的分类，治疗睡眠障碍(主要是失眠)的药物，主要包括巴比妥类、苯二氮卓类、卤代镇静催眠药、杂环镇静催眠药、抗组胺药和其他镇静催眠药。镇静催眠药)，2020/5/31，上海交通大学医学院上海医学技术研究所，2。镇静催眠药的发展。乙醚和氯仿在20世纪20年代被用于催眠。1869年，临床上使用了第一种卤化镇静催眠氯氮平。20世纪初，拜耳公司列出了第一种巴比妥类镇静催眠剂5，5-二乙基巴比妥酸。1954年，诺华公司列出了第一个杂环镇静催眠药物谷氨酰胺。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，3。镇静催眠药物的发展。罗氏分别于1960年和1963年将氯地西泮和地西泮列为两种具有里程碑意义的苯二氮卓类药物。在接下来的30年里，已经成功开发了30多种苯二氮卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫痫药。1987年，一种非苯二氮类催眠药物佐匹克隆上市。此后，新一代杂环镇静催眠药逐渐发展成为主流品种，并得到广泛应用。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，4。镇静催眠药物的作用机制，-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。迄今为止，已发现三种-氨基丁酸受体亚型：-氨基丁酸、-氨基丁酸和-氨基丁酸。-氨基丁酸受体属于配体门控通道，由围绕受体中心氯离子通道的5个亚基组成。-氨基丁酸通过与-氨基丁酸受体结合打开氯离子通道，导致氯离子流入，导致神经元超极化和钝化，导致中枢抑制。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，5。镇静催眠药物的作用机制。-氨基丁酸受体除了内源性神经递质-氨基丁酸外，还含有苯二氮卓类结合位点，即所谓的苯二氮卓类受体或受体，也称为-氨基丁酸/苯二氮卓类受体复合物。苯二氮卓受体配体是-氨基丁酸功能的变构调节剂，没有-氨基丁酸就不能发挥作用。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，6。镇静催眠药物的作用机制。分子克隆研究已经发现组成GABAA受体的五个亚单位，即1-6、1-3、1-3、1和1-2。亚单位决定了GABAA受体的药理学特征。含有1、2、3和5亚基的-氨基丁酸受体亚型对苯二氮卓类药物敏感，在脑中占主导地位。其中，含有1亚基的型苯二氮卓受体(BZ1或1受体)和含有2、3或5亚基的型苯二氮卓受体(BZ2或2受体)被称为。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，7，镇静催眠药的作用机制，1受体介导镇静作用，2受体介导记忆和认知功能。在一些文献中，为了区分亚基的差异，含有1、2、3或5亚基的GABAA受体分别被称为1、2、3和5受体。含有4或6亚基的-氨基丁酸受体亚型对苯二氮卓类不敏感。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，8。巴比妥类是镇静催眠药的代表品种，目前很少用作镇静催眠药，也很少注射几种药物(如硫喷妥钠等。)用于麻醉。卤化镇静催眠药物(如水合氯醛等。)，第一代杂环镇静催眠药物(如紫草等。)和抗组胺药(所有H1受体拮抗剂，如苯海拉明等。)不再被用作重要的镇静催眠药物。以下是临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂环镇静催眠药的介绍。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，9，苯二氮卓类和长效地西泮：地西泮(安定)、氟地西泮、硝西泮、氯硝西泮；中期和短期影响：奥沙西泮、劳拉西泮、替马西泮。佐兰包括艾司唑仑、三唑仑、咪达唑仑等。，2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，10。对于失眠患者，应使用血药浓度峰值较早的药物，如艾司唑仑、替马西泮和三唑仑。对于睡眠不足和经常醒来的人，使用血药浓度峰值延迟的药物是合适的，如氟西泮和硝西泮。阿普唑仑、地西泮、奥沙西泮和劳拉西泮主要用于治疗小发作。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，11，艾司唑仑，一种以唑仑为基础的苯二氮卓类药物，是一种在中国应用非常广泛的镇静催眠药物，其商品名为舒他姆。血峰值时间为1-2h，半衰期为2h。剂型：1毫克和2毫克片剂。具有相似结构和效果的相似药物包括阿普唑仑和三唑仑。2020/5/31，上海医学院，上海交通大学药学院，12，咪达唑仑)，1，1，2-位和咪唑环。本品的作用强度与地西泮相似，但起效快，作用时间短。它可以用作超短效安眠药。由于其强碱性，其盐可形成稳定的水溶液，可制成注射液用于抗惊厥、诱导麻醉和麻醉前给药。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，13，苯二氮卓类药物的评价。作为镇静催眠药物，苯二氮卓类药物对失眠的短期治疗非常有效，起效快，整体安全性和耐受性好。苯二氮卓类药物的主要缺点是长期使用后可能会产生依赖性，导致药物滥用、戒断反应和反弹性失眠。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，14，苯二氮卓类药物的评价，其他缺陷：影响第二天表现的残留效应或悬挂效应，精神运动和记忆功能的损害，非自然睡眠和呼吸抑制。此外，苯二氮卓类药物的催眠作用可能会在用药数周后减弱甚至消失，导致耐药性，迫使患者增加剂量，增加依赖和戒断反应的风险。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，15，杂环类催眠药。针对苯二氮卓类药物的不足，开发了新一代非苯二氮卓类结构的杂环类镇静催眠药，具有更高的特异性和安全性。佐匹克隆、唑吡坦、扎莱普隆和阿兹佐匹克隆已经上市，印度也将很快上市。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，16，佐匹克隆，唑吡坦和扎来普隆具有相当于苯二氮卓类的镇静催眠作用，但它们选择性地作用于1受体，避免苯二氮卓类对认知，运动和记忆的损害。它们共同的药代动力学特征是消除半衰期短，催眠作用持续时间有限。因此，剩余效应很弱，对第二天的状态没有什么负面影响。新一代镇静催眠药的特点，2020/5/31，上海交通大学医学院上海研究所，17，佐匹克隆)佐匹克隆于1987年在丹麦、芬兰和法国首次上市。其剂型为片剂和胶囊剂，剂量规格为3.75毫克和7.5毫克，2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，18，药效学和药代动力学，环吡罗酮是最早的对苯二氮卓类受体具有高亲和力的非苯二氮卓类化学结构类型之一。这种产品是这种化合物的第一个上市品种。该产品是GABAA/苯二氮卓受体复合物的激动剂。它与苯二氮卓类药物具有相同的受体结合位点，但该产品引起的受体功能存在一些差异。该产物的主要代谢产物是氮氧化物和氮脱甲基。前者不如这种产品活跃，而后者则不活跃。本品的消除半衰期约为5h，与短效苯二氮卓类药物相似。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，19，临床研究，佐匹克隆具有等同于或优于唑吡坦的催眠功效，唑吡坦是一种苯二氮卓类和非苯二氮卓类的催眠药物。该药物耐受性良好，对第二天的精神运动和记忆功能没有显著影响，并且对无药物滥用史的患者的依赖性风险较低。苦味是最常见的，2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，20，唑吡坦酒石酸Wyeth-ambien，Synthelabo-Stilnox，唑吡坦于1988年首次在法国上市，1993年在美国上市，用于短期治疗失眠。其半酒石酸盐在临床上使用。剂型为5毫克和10毫克两种剂量规格的薄膜衣片。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，21，唑吡坦属于咪唑并吡啶的化学结构类型。该产品选择性结合1受体，这在动物试验中有所反映。它的肌肉松弛和抗癫痫作用很弱。在为期35天的对照临床试验中，该产品可以缩短睡眠潜伏期，延长睡眠持续时间，并保持深度(3级和4级)睡眠。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，22，药代动力学，5毫克唑吡坦半酒石酸盐和10毫克片剂在单剂量给药后可迅速从胃肠道吸收，峰值时间(Tmax)为1.6小时；消除半衰期(t1/2)短，5毫克组和10毫克组分别为2.6小时和2.5小时。唑吡坦代谢物无活性，主要通过肾脏排泄。2020/5/31，上海医学院，上海交通大学医学院，23，扎莱普隆)惠氏公司-索纳塔。该产品于1999年7月首次在丹麦和瑞典上市，同年在美国上市。本品适应症为失眠的短期治疗，剂型为胶囊，剂量规格为5毫克和10毫克。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，24，药效学。该产品是吡唑并嘧啶化合物和脑1受体的选择性激动剂。动物实验脑电图显示，本品能在不影响、频率波的情况下，大幅增加频率波的能量，提示本品能诱发类似生理睡眠的慢波睡眠。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，25，药代动力学，扎来普隆不仅吸收迅速(Tmax约1小时)，而且消除迅速(t1/2约1小时)，每日一次给药无蓄积，在治疗剂量范围内具有线性药代动力学。口服后，该产品在肝脏中经历广泛的首过代谢，绝对生物利用度仅为30.6%。主要由醛氧化酶代谢，其次是细胞色素P450酶3A4。所有的代谢产物都没有活性。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，26，临床试验，即使扎来普隆的推荐剂量为10毫克并在1小时后起床，也不会产生损害精神运动和认知功能的显著残留效应。这是由于产品的药代动力学(超短消除半衰期)和药效学(选择性和对-氨基丁酸受体亚型的低亲和力)特性的独特组合。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，27，右佐匹克隆，它是外消旋左佐匹克隆的S-构型旋光异构体。它于2005年4月首次在美国上市。它的适应症是失眠。其剂型为1毫克、2毫克和3毫克三种规格的片剂。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，28，手性转化。研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于佐匹克隆。azzopiclone对GABAA受体的亲和力是其对映体(R)- zopiclone Klonga的50倍(Ki值分别为21和1130纳米)。佐匹克隆的两种旋光异构体在血浆中的药代动力学明显不同。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐治克隆的峰值血浆药物浓度(Cmax)和消除半衰期(t1/2)是(R)-佐匹克隆的2倍。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，29。口服后迅速吸收，消除半衰期约为5小时。这些药代动力学特征有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠，并避免第二天的残留效应。口服2.5毫克后，所有药代动力学参数Cmax、峰值时间(Tmax)、AUC和t1/2与口服5毫克佐匹克隆相当。在一项为期12个月的临床研究中，一系列失眠症状得到缓解，但疗效和耐药性没有任何下降。这是很好的容忍和，2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，31，药效学和药代动力学。该产品是苯二氮卓受体1亚型的选择性强效激动剂，可通过异位增强1受体介导的抑制作用。口服后，本品(ED50=2.7mg毫克/千克)可抑制剂量低于唑吡坦(ED50=24.6mg毫克/千克)和扎来普隆(ED50=6.1mg毫克/千克)的小鼠的运动活性，且镇静作用可被特定的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼逆转。本品的药代动力学特点是峰时间短，半衰期短，易透过血脑屏障。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，32。新型镇静催眠药物的研究进展。褪黑激素是松果体合成和分泌的一种内源性激素，其主要生理功能是调节人体的昼夜节律。褪黑素受体有三种亚型：MT1、MT2和MT3。MT1受体主要分布在大脑中，被认为是介导褪黑激素调节昼夜节律的主要亚型。根据药物标准，褪黑素存在以下缺陷：半衰期短(仅10-20min)、口服生物利用度低、选择性差。目前，该领域的研究方向是寻找一种比褪黑素半衰期更长、作用更强的选择性MT1激动剂。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，33，Ramelten(TAK-375)，Ramelten是日本Takeda公司发现的一种MT1受体激动剂，目前正在进行治疗失眠和昼夜节律紊乱的三期临床试验。2020/5/31，上海交通大学药学院上海医学技术研究所，34，25，26，28，27，首次合成了褪黑素的生物电子异构体27。合成孔径雷达显示，2，3-二氢茚的6-甲氧基中氧原子的孤对取向对于结合受体非常重要。因此，合成了一系列具有6-氧原子构象限制的三环2，3-茚满类似物。发现茚并5，4-b呋喃化合物是最有效的选择性MT