姑息止痛治疗中阿片药物的应用.ppt

肿瘤姑息镇痛治疗中吗啡控释片的使用2009.4.,一、前言二、肿瘤治疗的现状和思考三、姑息治疗由配角变主角四、阿片类药物由禁忌成主角五、再谈疼痛六、用好吗啡控释片的重点是-剂量个体化,“医学确实已经征服了许多严重疾病，缓解了疼痛，但它的目标已经不再如此清楚，它的授权已变得混乱。它的目的是什么？它在哪里停止？它的主要责任是无论在什么情况下都尽可能地维持人们活着吗？它的变化已经使人们更健康地生活吗？医学有时似乎由主要发展它的技术能力感兴趣的精英所领导，而他们很少考虑医学本身的目的和价值，甚至个体的痛苦。”,医学在“丢人”,进入20世纪后，以磺胺及抗生素为代表的新药广泛使用，人类在与传染病的战争中打了个大胜仗。免疫学取得了巨大进步，一个，可能还将有几个疾病被宣布彻底消灭；电子及电脑技术广泛进入医学诊疗领域，医护面对“三屏”多于面对病人；各种生殖辅助技术可以使人“无中生有”；各种脏器移植技术几乎可以“组装”出一个人。与此同时，医学开始丢了“魂”，要害是“丢了人”，陷入了“唯科学主义”和“技术至上”的泥潭。,病人的倾诉,您只是在“观察”，而我是在“体验”。“自从得了肿瘤，我的人格尊严丧失殆尽，没有了性别，没有了长幼，没有了自尊，在医护的眼里，我就是一个能够喘气的瘤子”。,俯视仰视平视无视，一切“可视”,医患需要“俯视、仰视”（检查），更需要“平视”（对话），最可怕的是“无视”。呼吁：关心经治患者的生存状况，了解他的生活条件和精神追求，他的灵性的寄托，乃至宗教信仰。总之，对患者我们应该感同身受，换位思考，关心他，尊重他，维护他的尊严，为他解决几个他最希望解决的实际问题，乃至实现他不便对亲友吐露的遗愿。,二、肿瘤治疗的现状和思考令人鼓舞的成绩冷静下来的分析,令人鼓舞的成绩,发达国家可治愈的肿瘤在50以上，近5年来美国的癌症死亡总数在逐渐下降。我国大约有2030左右的肿瘤可以彻底治愈，这一比例仍然在提高。,冷静下来的分析,无论国外还是国内，对肿瘤治愈贡献最大的不是层出不穷的“新技术”，而是传统手术对早期病灶的切除。“预防为主”建头功：在美国治愈的50肿瘤患者中，医疗制度的改善、科学知识的普及和全民的保健起了决定作用；医疗技术是配角：对中晚期的手术、新药的研制、放疗的改进、新技术的出现等的贡献只处于次要地位（大约为1020）。甚至在近百年美国人增加的30年寿命中，医疗技术的因素也仅有5年。,后代如何看我们,目前，人类对大量中晚期肿瘤的治疗仍然在黑暗中摸索。过上一、二百年，我们的后代会认为，我们这一代人也许只了解肿瘤的5，但病人要求解决100的问题。他们会因此钦佩我们，因为我们毕竟为病人解决了疼痛;而且在不懈地探索。他们也同情病人，因为数百年来，对中晚期肿瘤病人的治疗一直处于一个漫长的停滞期，他们的实际存活期并没有延长。他们为后来被证实许多是得不偿失的“治疗”作出了巨大的牺牲。,严重存在的过度治疗,相当多的病人并不知道这个真相，因为媒体天天报告“好消息”；广告不断让病人打开钱包，期待奇迹；医生振振有辞地向病人解释”随机双盲”得出的科学结论可以给你带来“福音”。可怜的求生欲望极强的病人们，常常不能理智地听出我们的“话外音”。他们已经被我们有意无意地诱导到“医学万能”、“科学万能”的误区，对医生、对医学、对生存充满期待。不少中晚期癌症患者和患者家属一旦面临着“人财两空”的结局，便迁怒于医院和医务人员。这怪谁呢？,当我们，怀着自得的快感看到“高科技”又延长了病人几天生命、像欣赏艺术品一样欣赏“病灶缩小”的影像结果时，我们是否意识到目前存在着严重的对肿瘤过度治疗的现象？我们是否思考过，这种“延长”和“缩小”就病人的个人意愿和社会整体而言，一定是有利的吗？我们和病人是不是被“科学”一起绑架了！,癌症是“绊脚石”也是“清醒剂”,第一战役：“严防死守”、“三光”、“生命不息，放化疗不止”的“阵地战”越打越艰苦，且战且退，代价巨大，渐露颓势；肿瘤界的有识之士一致认为，现阶段应把肿瘤看作是慢性疾病，按慢性病对待。当前肿瘤的治疗策略应当是：因势利导，适当“抗癌”，让姑息治疗唱主角！纠正“抗癌过度，姑息不足”。,要让病人知道真相,现阶段，肿瘤的彻底治愈是困难的，但缓解疼痛，解除痛苦是可能的；治疗控制疼痛的主要手段是姑息治疗，特别是正确使用阿片类药物。,三、姑息治疗走向前台，配角变主角其内核是呼唤医学本质的回归、人文主义的回归，把“丢了的人”找回来。,姑息治疗使病人“有价值”,医生已经习惯将病人分成“有治疗价值”和“无治疗价值”两类，而后者恰恰是最需要享受到现代医学技术服务的;其主要内容即“姑息治疗”。纽约国家姑息研究中心20022004年统计8家综合医院：接受姑息治疗的癌症患者住院日均费用较常规治疗者减少279374美元。,触及的问题：医学的本质医学是科学？医学是人学！,肿瘤治疗,抗癌治疗：自然（生物）科学,姑息治疗：自然（生物）科学社会科学,医学史长期是“姑息治疗史”,姑息来源于古希腊的pallium，意为“大披肩”，后演化为palliative，中文翻译为“姑息”。在英语环境下又被解释为“supportcare”，可译为“支持关怀”；或“Disease-modifyingtherapy”，即：“可使疾病缓解的治疗”，没有任何贬意。古汉语“姑息”来源于礼记，被大家所熟悉的是成语“姑息养奸”，给“姑息”赋予了贬义；大陆以外的华人社会为避免误解，译为“宁养、舒缓”。“姑息”是一个古老的命题，在百多年前，没有无菌术、没有输血、没有抗菌素；也没有X线、超声波、核素和磁共振，当时的医生在做什么？绝大多数就是在做姑息治疗。,“三阶梯”止痛的推广是姑息治疗成功的典范,现代“姑息治疗”：1979年在英国首先正式提出。1982年：全球推广“三阶梯”止痛原则，是姑息治疗成功的范例。1985年：李同度提出“晚期癌症患者收治是个社会问题”，筹建第一个肿瘤康复医院。1993年：美英联合出版姑息医学（1998年、2004年二、三版），提出“姑息医学是医学的一个最年轻的分支”；我国现代临床医学辞典出现“姑息放疗”的词条1994年：中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会成立。,WHO姑息治疗的原则,姑息治疗应尽早地用于肿瘤的早期,与放疗、化疗相结合;姑息治疗的基础和前提：缓解疼痛及其造成的痛苦症状;正确对待死亡肯定生命,并把死亡看成一个正常的过程;对死亡既不延长也不促进;对患者全身心照顾,使患者尽可能主动生活;医疗服务延伸至家属，给家属提供一个支持系统,妥善地照顾患者,正确处理后事，平稳度过居丧期。总目的：提高生活质量,尽可能对疾病过程起到正面的影响。,四、阿片类药物由禁忌成主角,推荐用于缓解癌症疼痛的基本药品目录,轻度、中度疼痛：对乙酰氨基酚，布洛芬，双氯芬酸，曲马多，可待因；中度、重度疼痛：吗啡(即释剂或缓释剂)，芬太尼(透皮贴剂)，羟考酮，美沙酮(即释剂)；神经病理性疼痛：阿米替林，卡马西平，地塞米松，加巴喷丁；内脏疼痛：丁溴东莨菪碱。,阿片类药物在止痛中的作用,1、没有阿片是万万不行的，只靠阿片是万万不能的。2、阿片类药物以其独特优势成为止痛标准用药：历史悠久，来源广泛，价格便宜，毒性低（尤其是没有延迟性脏器毒性），效果确切，神志清醒状态下的止痛，无天花板效应，有高效解毒剂，其实非常安全。3、所谓“成瘾”是一个“伪问题”：真正疼痛的人用阿片药物止痛不成瘾！,什么是阿片,阿片一词来自希腊文OPium，是罂粟科（papaveraccae）植物罂粟未成熟果的浆汁，其中至少含有25种生物碱，吗啡含量最高为20%左右阿片吗啡鸦片,阿片类物质,生物碱类：代表药物为吗啡，海洛因、纳洛酮是通过吗啡结构改造获得；人工合成：哌替啶（度冷丁）、美沙酮；人工半合成：蒂巴因，在阿片中的含量为0.150.8%,为吗啡生产的一个副产品。以蒂巴因为原料可以合成很多重要的吗啡衍生物,其中较重要的有埃托啡、二氢埃托啡、特培洛啡。,鸦片,俗称大烟、烟土、阿片或阿芙蓉，是从罂粟中提炼出来鸦片有生、熟之分，生鸦片进一步加工处理后成为可供吸毒者吸食的熟鸦片生鸦片中：15-30%矿物质、树脂和水份10-20%特殊生物碱:吗啡类、罂粟碱类盐酸那可汀类,吗啡,1803年，德国药剂师Serturner从阿片中提取出了吗啡碱，并依照睡神的名字Moepheus而将此物质命名为吗啡碱纯净的吗啡为无色或白色的粉末或结晶。粗制吗啡称为“黄皮”。有苦味，遇光易变质，溶于水，略溶于乙醇。吗啡是阿片的最主要衍生产物，也是其他镇痛药物的比较标准吗啡制剂多以盐酸盐的形式存在，医学上叫盐酸吗啡。,阿片受体,70s初证实脑内有阿片受体，而且各种镇痛药与阿片受体的亲和力与它们的镇痛效力之间呈现高度相关性阿片受体可分为、及型，、及型各又可分为1和2两种亚型阿片类药物对不同型受体的亲和力及内在活性不完全相同,阿片类药物分类,按对受体作用分类：激动剂吗啡、芬太尼、可待因、海洛因哌替啶、埃托菲拮抗剂纳洛酮部分激剂烯丙吗啡、丁丙诺啡、镇痛新临床分类：强阿片类吗啡、芬太尼、美沙酮、哌替啶、埃托菲、羟考酮弱阿片类可待因、二氢可待因、曲马多,三种阿片类药物的结构,O,OH,N,CH2,CH3O,可待因,CH3,阿片类药物的分类,“缓控释制剂”的定义：,中国药典05版把缓释剂和控释剂分开命名，规定：缓释剂：指在规定的介质中，能缓慢的以非恒速释放药物的制剂。控释剂：指在规定介质中，能以特定的速度或剂量释放药物，或在体内能实现定位或定时释放药物的制剂。而美国药典2000版将二者统称为“ExtendedRelease”控缓释的效应通过采用不同基质或骨架实现例如：盐酸曲马多缓释片(奇曼丁)：亲水凝胶骨架缓控释片硫酸吗啡控释片(美施康定):蜡质骨架缓控释片羟考酮控释片(奥施康定):微孔膜控释系统,季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型,数据来源：SFDA,2006年：548千克,中国医用吗啡消耗量的发展,数据来自INCB（国际麻醉品管制局）2007年报告,2002-2006年中国/美国吗啡消耗量,中国浙江北京上海发展中国家,2003年口服吗啡用量的比较,中国大陆用药两大弊端,抗菌药品用量大、品种杂，世界之害！滥！麻醉性止痛药用量少、品种单，国人之痛！忍！,2005.22006.313家三甲医院746例癌症患者52.9%疼痛没有缓解,解放军护理杂志,2007,24(2):25-27,来自上海市76所医院的1415名医师平均年龄36.96岁，性别比:男:女=62.5%：37.5%从事肿瘤治疗平均时间为:6.20年,结果,肿瘤科和非肿瘤科医师对三阶梯原则的理解,影响医师选择药物的主要因素,医师遵守三阶梯原则情况,遵守三阶梯原则的比例：43.8对有些患者使用：26.4很少采用：16.6%从未采用：13.2%,四、再谈疼痛,关于疼痛定义的讨论1,国际疼痛学会（InternationalAssociationfortheStudyofPain，IASP）1986年提出：疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有现存的或潜在的组织损伤。疼痛是主观的。,关于疼痛定义讨论2,疼痛的复杂性决定了为其定义的难度。一个完善的疼痛的定义应包括：生理的，病理的，心理的，神经的，躯体的，精神的，社会的，主观的，客观的满足医学各种需要的内容。,关于疼痛定义的讨论3,全方位的疼痛（totalpain，总疼痛）：（受损伤的）躯体情绪（愤怒忧郁）,关于疼痛定义的讨论4,好痛（不需要治疗的痛，需要感受的痛）2002年第十届国际疼痛大会上达成共识：正常人诞生时应为无痛状态，但是必须有痛觉，因此，有痛觉被视为五大生命指征之一。文献记载，先天疼痛缺失的人（“无痛症”）全世界正式报告约百余例，且绝大多数夭折。人不能无痛。,关于疼痛定义的讨论5,坏痛（需要治疗的痛，不需要感受的痛）伤害性刺激疼痛刺激，癌痛是典型的疼痛感觉阈（最小的感觉刺激）疼痛阈（最小的疼痛感受）人群中正常个体的痛阈水平（keele,1967)超敏22中敏61低敏17对接触感不愉快疼痛？有组织损伤，无情绪不愉快疼痛？有组织损伤和神经传导，但无情绪不愉快疼痛,不断“立体地”评估疼痛,相信患者的主诉对疼痛的评估一定要相信患者的主诉，疼痛应该象患者所说那样，而不是医生认为应该是怎样。注意病人关于“难受”的表达。询集全面、详细的疼痛病史对病史有全面的了解，以下三者缺一不可，即：病人的陈述；医生启发、引导；家属的帮助。注意患者的精神状态，分析心理社会因素观察患者的精神状态和心理反应，发现需要特殊精神心理支持的患者，做出相应的支持治疗。仔细的体格检查不断反复定期、全面、动态地评估疼痛程度,癌痛的评估,一、评估的原则：相信病人的主述、全面评估、动态评估二、评估的内容及方法：（一）疼痛评估：强度(VAS)、部位(躯体痛内脏痛)、性质(炎性痛神经性痛)、疼痛治疗史（二）肿瘤病史（三）既往史（四）体格检查及相关实验室检查准确的评估是有效治疗的前提我们在评估患者的同时，患者也在评估我们！,除了评估疼痛还要评估发生不良反应的风险,注意对关键点的评估初始治疗、剂量调整、增加辅助药物,不同性质的疼痛对吗啡的敏感度不同,国外癌痛治疗进展-关于NCCN指南,重点癌痛的全面评估及早使用阿片镇痛合理选择给药途径难点协同止痛药的选择阿片药物合理转换多科协作和会诊,热点短效阿片药物滴定特殊疼痛问题防治缺点颅高压头痛的治疗老年癌痛的治疗爆发痛的预治合并症对镇痛的影响,五、用好吗啡控释片的重点剂量个体化剂量不足疗程不足品种不少思路不清,为什么要进行剂量个体化,WHO癌症三阶梯止痛治疗原则之一药物反应的个体差异剂量个体化的决定因素以吗啡为代表的药理学知识的掌握药物因素机体因素,剂量个体化的决定因素,药物在机体内产生的药理作用和效应是药物和机体相互作用的结果，受药物和机体的多种因素影响，这些因素主要包括：药物因素：药物制剂、给药途径、药物相互作用机体因素：年龄、性别、遗传变异、心理、生理和病理因素,药理学第六版人民卫生出版社,阿片类镇痛药物实施剂量个体化可提高耐受性,药理学家的看法：阿片类药物的镇痛耐受可能在治疗的最初几天至几周产生，但极少在固定剂量已经产生镇痛效果后产生提示个体化治疗达到疼痛缓解时耐受性可提高,麻醉药品临床使用与规范化管理培训（卫生部医院管理研究所药事管理研究部和中华医院管理学会药事管理专业委员会全面审核教程）,吗啡个体化剂量滴定和维持要点,合适的剂量是指:能够缓解疼痛，而无不可接受的不良反应的剂量控制疼痛的标准（33）数字评估法的疼痛强度3（理想为0）24小时爆发痛发生次数3（理想为0），即：24小时内需要解救药物次数3在3天内让病人基本不痛,睡眠不受疼痛影响白天安静时无疼痛站立活动时无疼痛,Ref:麻醉药品临床使用与规范化管理培训(卫生部培训教材),吗啡个体化剂量滴定和维持要点,应按时、按需增加剂量，剂量的增加与疼痛强度相关。,Ref:麻醉药品临床使用与规范化管理培训(卫生部培训教材),一项多中心、开放、连续交叉性研究显示：70例中重度癌痛患者使用硫酸吗啡缓释片（美施康定）个体化剂量滴定，长期随访研究显示患者的生活质量可得到明显的提高。（p=0.001）,硫酸吗啡控释片美施康定实施剂量个体化可提高患者生活质量,Ref:LazarusH,etal.HospiceJ.1990;6:1-15,吗啡治疗癌痛的大剂量使用问题,大剂量口服吗啡治疗癌痛剂量个体化的重要方面,大剂量口服吗啡的标准Edmonton系统分类法,Ref:EduardoBruera.JournalofpainandsymptomManagement.1995;10(5):348-355,理想控制癌痛部分病人需要口服大剂量吗啡,47.5%,40.4%,12.0%,8%,4%,宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：本研究共观察651例患者，以Edmonton系统分类法来分类癌痛患者，其中453例（69.58%）稳定剂量吗啡一线治疗，55例需要大剂量吗啡治疗（超过299mg/日），其中19例300-599mg/日、36例599mg/日。,Ref:MichaelaBerovitch.cancer.1999871-877,与大剂量吗啡相关的因素,人口统计学数据（年龄、性别、种族、婚姻状况）疼痛性质、疼痛强度原发肿瘤部位肿瘤转移部位给药途径治疗中“解救剂量”联合药物止痛治疗及非药物治疗不良反应生存时间,Ref:MichaelaBerovitch.cancer.1999871-877,大剂量吗啡与年龄、性别、婚姻的关系,本研究显示：年龄与吗啡剂量成负相关（P=0.01）吗啡日平均用量：女性低于男性，但本研究无统计学差异吗啡日平均用量：已婚患者用量显著高于未婚患者（与通常观点不符，似乎可以解释为本研究患有乳腺癌及生殖系统肿瘤的女性患者所占比例较高，吗啡用量较高，与婚否关系不大）,Ref:MichaelaBerovitch.cancer.1999871-877,吗啡剂量与疼痛强度、性质的关系,大剂量吗啡与疼痛性质52.7%骨痛43.6%内脏痛23.6%神经病理性疼痛仅1例非癌痛21.8%患者同时有两种疼痛大剂量吗啡与疼痛强度极重度占36%重度疼痛占49%中度疼痛也有15%需要大剂量吗啡,Ref:MichaelaBerovitch.cancer.1999871-877,原发肿瘤部位影响吗啡剂量,本研究显示：需要大剂量吗啡的原发肿瘤部位依次为：乳腺癌（23.63%）胃肠道肿瘤（23.36%）肺癌（20.0%）泌尿生殖系统肿瘤（16.36%）头颈部肿瘤（3.6%）其他部位（13.05%),Ref:MichaelaBerovitch.cancer.1999871-877,吗啡剂量与原发肿瘤部位的关系,泌尿生殖系肿瘤患者需要大剂量吗啡与骨盆底部神经分布丰富有关,Ref:MichaelaBerovitch.cancer.1999871-877,吗啡剂量与肿瘤转移部位的关系,脊柱转移的患者所用吗啡剂量最大（420-3600mg/日）肺转移患者所用吗啡日剂量最低,*P=0.02*P=0.03,825106,吗啡剂量,52584,57756,1051828,12891536,1519971,*,*/*,*,Ref:MichaelaBerovitch.cancer.1999871-877,大剂量吗啡与联合药物止痛治疗及非药物治疗,本研究大剂量吗啡联合其他药物治疗情况33例（60%）骨转移患者同时接受NSAIDs类药治疗13例神经病理性疼痛患者联用三环抗抑郁药或抗惊厥药内脏痛患者仅需要少量的辅助用药，且吗啡用量较小38例（69%）大剂量吗啡治疗患者联合用皮质醇激素11例难治性疼痛，其中4例需有创治疗（脊髓切断术）大剂量吗啡治疗患者中，7例（12.7%）需用镇静剂（苯二氮卓类、巴比妥类或神经安定类药物）治疗3例（5.5%）出现抑郁症状，8例（14.5%）出现焦虑症状，均分别接受抗焦虑和抗抑郁治疗,Ref:MichaelaBerovitch.cancer.1999871-877,大剂量吗啡治疗的不良反应,本研究：无呼吸抑制，无“成瘾者”；无患者因不良反应而停药,大剂量吗啡治疗癌痛不增加不良反应发生率,Ref:MichaelaBerovitch.cancer.1999871-877,大剂量吗啡治疗与患者生存时间,大剂量吗啡治疗的患者，平均生存时间为15天超大剂量吗啡（599mg/日）治疗的患者平均生存时间13天一般剂