协和医院炎症与动脉粥样硬化讲稿PPT课件

1,.,炎症与动脉粥样硬化,XX协和医院,2,.,动脉粥样硬化发生的机制炎症假说,1973R.Ross提出“损伤修复”假说1986R.Ross解释“损伤”是内皮功能受损1990Lippy,Ridker等：炎症在动脉粥样硬化发生与发展的作用1999R.Ross：动脉粥样硬化是炎性疾病,3,.,炎症与动脉粥样硬化,炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论,4,.,5,.,6,.,TypicalAtherosclerosisEccentriclesionLipiddepositsFocladistribution,7,.,不稳定的动脉粥样硬化斑块,薄的，破裂的纤维帽及血栓,致密的巨噬细胞浸润,Boyleetal.1997,DaviesandHo1998,8,.,Libby.Circulation1995;91:28442850.,T淋巴细胞巨噬泡沫细胞(组织因子+)“活化的”内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)正常中层平滑肌细胞,纤维帽,中层,管腔,放大区,管腔,脂核,脂核,易损斑块,稳定性斑块,脆弱的特性和稳定性斑块,9,.,炎性细胞对纤维帽的作用,巨噬细胞分泌金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质诱导平滑肌细胞凋亡T淋巴细胞：分泌细胞因子干扰素（IFN）抑制平滑肌细胞增殖诱导平滑肌细胞凋亡,10,.,炎症与动脉粥样硬化,炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论,11,.,脂质氧化低密度脂蛋白（OxLDL）,OxLDL衍生物LipidhydroperoxideLysophospholipidCarbony1内皮细胞单核细胞细胞粘附分子促炎性细胞因子化学吸引分子,12,.,感染,肺炎衣原体（CP）TWAR病株巨噬细胞病毒CMV幽门螺杆菌疱疹病毒,13,.,血清-流行病学的依据,Saikku(1998)血清CP抗体（+）AMI68%慢性冠心病心绞痛50%无冠心病17%,14,.,血清流行病学前瞻性研究,血清抗体（+）、无心血管病平均随诊9-10年幽门螺杆菌,ProspectiveStudyCase-Patients/Degreeof(Reference)ControlsAdjustmentPresentstudy445/445+Waldetal.(10)648/1296+Whincupetal.(11)505/1025+Strachanetal.(12)286/1510+Whincupetal.(13)135/136+Ridkeretal.(14)85/170+Folsometal.(15)217/488+Witherelletal.(16)100/161+Ossewaardeetal.(17)54/128+Aromaaetal.(18)441/842+Allprospectivestudies2916/6201,0.50.671.01.52.03.04.0,OddsRatio(99%CI),1.15(99%CI,0.96to1.37),P:NS,15,.,CP,StudyNoofcasesDegreeofadjustmentWaldetal7647+Presentstudy496+Ridkeretal8343+Strachanetal9278+Tavendaleetal10252+Nietoetal11246+Ridkeretal1285+Miettinenetal13202+Haideretal14199+Saikkuetal15102+Siscoviketal16100+Gladeretal1778+VonHertzenetal1867+Ossewardeetal1954+Guptaetal2020+Total3169,1.15(95%CI,0.97to1.36),Oddsratioandconfidenceintervals,0.250.51248,P:NS,16,.,粥样斑块中找到微生物,人类粥样斑块,通过各种检测技术如PCR、电镜等可以找到CMV、CP、疱疹病毒Melnick:血清CMV病毒抗体（+）的周围动脉硬化患者，手术中取出的斑块组织CMV阳性率达76%无斑块的动脉中也可检到CMV、CP微生物是参与者抑或是旁观者,17,.,抗生素干预实验,已发表的不下二十余项研究，结果是混乱的ACACAMIC实验：冠心病患者血清CP抗体（+）随机双盲给予阿奇霉素、随诊两年干预组（150）对照组（152）心血管事件2225RR:0.89P=0.74,18,.,抗生素干预实验,要求：1、病例数：3000-4000例2、服药时间不能太短，应有足够的剂量正在进行的研究：针对CP阿奇霉素：WIZARDACESGatifloxain2003-2004年可结束,19,.,炎症与动脉粥样硬化,炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论,20,.,可能做为炎症标记物者,内皮粘附分子VCAMIVCAME-selectin细胞因子IL-6TNF一般性物质CRP血清淀粉样蛋白A,21,.,C反应蛋白（CRP）,由肝细胞合成和分泌能与肺炎球菌细胞壁的C多糖结合是一种急性反应蛋白，在急性炎症及创伤时可在24-48小时内剧增数十倍至百倍老的方法只能测定3mg/dl的浓度,22,.,高敏C反应蛋白（hsCRP）,可测到0.01mg/dl的血浓度根据美国一项5000人群的调查资料人群分布呈右偏态，按5等分法分级分级CRP浓度（mg/dl）估计危险度10.01-0.06低度20.07-0.11轻度30.12-0.19中度40.20-0.38高度50.39-1.50最高度,23,.,hsCRP,优点在慢性炎症患者血浓度长期稳定半衰期较长（19hr）无昼夜变化测定方法简便缺点非特异性急性炎症时增高，炎症控制后2-3周恢复慢性炎症如类风湿病等患者增高，在此类患者不能用以评估心血管病危险性,24,.,炎症与动脉粥样硬化,炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论,hsCRP是预测心血管病危险性的独立而又较敏感的指标,25,.,Ridker对绝经后无心血管病的妇女28263人随诊3年,122例发生终点事件，另选244例进行配对分析其标记物基线标记物发生事件未发生事件PhsCRP(mg/dl)0.420.2865%由UT发展至AMI者90%3.0mg/dl,30,.,Lindah1,UT及NQMI965例随诊5个月CRP(mg/dl)10.0P死亡率(%)1.64.66.90.045死亡+MI(%)9.314.219.10.002,31,.,炎症与动脉粥样硬化,炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论,32,.,他汀类药物,CARE：普伐他汀二级预防512例有基线及5年后的hsCRP测定值Baseline5YearsDifferenceP(mg/dl)(mg/dl)(%)MedianlevelsPlacebo0.240.25+4.20.2Pravastatin0.230.19-17.40.004MeanlevelsPlacebo0.360.43+19.40.04Pravastatin0.380.31-18.40.002,33,.,Placebo,Pravastatin,Placebo,Pravastatin,P=0.002,P=0.007,Median(solidlines)andmean(dottedlines)levelsofCRPatbaselineandat60months,accordingtoplaceboorpra-vastatinassignment.,34,.,PRINCEStudy,前瞻性随机实验观察普伐他汀能否降低CRP1702人无心血管病史治疗组给与普伐他汀40mg/dl24周,35,.,PRINCE结果,PlaceboPravastatinVariables(n=837)(n=865)CRP,median(IQR),mg/dlBaseline0.21(0.09-0.43)0.20(0.09-0.42)12Weeks0.19(0.09-0.42)0.16(0.08-0.36)24Weeks0.20(0.09-0.43)0.16(0.08-0.35)CRP,medianchange(%change),mg/dl12Weeks0.00(1.4)-0.020(-14.7)24Weeks0.00(2.7)-0.02(-14.2)Pvalue*0.900.001,36,.,CRP的降低与LDL-C的降低关系不密切,LDL-C1600.001(-0.073to0.070)-0.026(-0.111to0.039)LDL-Cmedian(n=1528)Cholesterolratiomedian,anyC-reactiveprotein(n=2871),将病人分为四组,0.00.51.01.52.02.5LovastatinSuperiorPlaceboSuperior,39,.,阿司匹林,PHS(PhysicianHealthStudy)阿司匹林一级预防心血管病实验22071男性40-84岁无动脉粥样硬化病随诊6年阿司匹林可降低AMI发病44%,40,.,PHS,543例发生事件者有CRP基线记录另配对选出543例未发生事件者CRP(mg/dl)无事件者1.1AMI1.37P0.001缺血性脑卒中1.36P=0.01,41,.,如将基线CRP按四等分分级,基线CRP愈高，患AMI的风险愈大阿司匹林可降低患AMI的风险，CRP基线水平愈高者愈明显,RelativeRiskofMyocardialInfarction,QuartileofPlasmaC-ReactiveProtein,42,.,炎症与动脉粥样硬化,炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论,43,.,需研究的问题,尚缺乏主要反映血管内炎症、特异性强的炎症标记物hsCRP在人群中的分布？一般慢性炎症（如牙龈炎、前列腺炎、支气管炎）对hsCRP的影响缺乏对炎症进行干预的大型前瞻性临床实验,44,.,展望：将深入研究炎症与下列疾病的关系,高血压A可激发内皮、平滑肌细胞产生炎性因子如IL-6、VCAM-1、MCP-1糖尿病高