二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析

.,药物分析,XiangnanUniversity,第九章二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,钙通道?,是一种跨越细胞膜的结构，它严格控制着钙离子进入细胞的过程。,钙离子信号与很多重要生理功能相关，例如心脏收缩、基因转录等，因此调节钙离子进入细胞的精确反馈机制就至关重要。,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,离子通道,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,钙通道?,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,能抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,又称钙拮抗剂,主要用于治疗高血压，心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外，还用于原发性肺动脉高压、缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,根据化学结构的不同，钙拮抗剂可分为4类；二氢吡啶类；苯基烷胺类；苯并硫类；二苯基哌嗪类等。其中二氢吡啶类钙拮抗剂是上世纪60年代后期研究开发的一类新型药物。,第一节:二氢吡啶类药物的结构与性质,本类药物均含有苯基-1,4-二氢吡啶的母核,1,4二氢吡啶环和NH基是必需基团，若二氢吡啶环氧化或还原，就会失去活性；,3,5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时活性增大；,4位为苯环取代，苯环邻位或间位有吸电子基团时活性增强；,2，6位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于增加活性；,第一节:二氢吡啶类药物的结构与性质,本类药物均含有苯基-1,4-二氢吡啶的母核,这种构像能增强与受体结合能力,X射线衍射表明，1,4二氢吡啶环为船式结构，,苯环上的邻位或间位取代基使苯环同二氢吡啶环呈垂直状态，苯环上的取代基与4位H同侧，,硝苯地平,尼群地平,尼莫地平,尼索地平,苯磺酸氨氯地平,非洛地平,拉西地平,伊拉地平,尼伐地平,盐酸尼卡地平,二、主要理化性质1、二氢吡啶环的还原性二氢吡啶类药物分子中有二氢吡啶环，具有还原性。利用其还原性，可用氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法含量测定2、硝基的氧化性苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可被还原剂还原为芳伯氨基，进一步可用重氮化-偶合反应鉴别,二、主要理化性质,与碱作用时,1,4-位氢均可发生解离,形成p-共轭而发生颜色变化,利用该类反应可鉴别本类药物,遇光极不稳定,易发生光化学歧化反应,第二节鉴别试验,一、化学鉴别法（一）与亚铁盐反应二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氢氧化铁沉淀。,ChP2010尼莫地平的鉴别：取本品约20mg，加乙醇2mL溶解后，加新制的5%硫酸亚铁铵溶液2mL，1.5mol/L硫酸溶液1滴与0.5mol/L氢氧化钾溶液1mL，强烈振摇，1分钟内溶液由灰绿色变为红棕色。,第二节鉴别试验,一、化学鉴别法（二）与氢氧化钠试液反应ChP2010硝苯地平的鉴别：取本品约25mg，加丙酮1mL溶解，加20%氢氧化钠溶液3-5滴，振摇，溶液显橙红色。,第二节鉴别试验,一、化学鉴别法（三）沉淀反应1，4-二氢吡啶的结构，可与重金属盐类形成沉淀。ChP2010尼莫地平注射液的鉴别：取本品适量（约相当于尼莫地平20mg），置分液漏斗中，加乙醚30mL振摇提取，静置，分取乙醚层，置水浴上蒸干，放冷，残渣加乙醇2mL，搅拌使溶解，移至试管中，加1%氯化汞溶液3mL，即发生白色沉淀。,第二节鉴别试验,一、化学鉴别法（四）重氮化-偶合反应BP2010硝苯地平的鉴别：取本品25mg，加10mL盐酸-水-乙醇混合溶液（1.5：3.5：5），温热，加入锌粒0.5g，放置5分钟，滤过，滤液加亚硝酸钠溶液（10g/L)5mL，放置2分钟，再加入氨基磺酸铵溶液（50g/L)2mL,摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液（5g/L)2mL，即显红色（持续5分钟以上).,硝基还原为芳伯氨基,第二节鉴别试验,二、分光光度法（一）紫外分光光度法ChP2010尼群地平软胶囊的鉴别：避光操作。取本品的内容物约1g，置100mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取10mL，置100mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，在353nm与303nm的波长处分别测定吸光度，在353nm与303nm的吸光度比值应为2.12.3.,第二节鉴别试验,二、分光光度法（二）红外分光光度法ChP2010尼群地平片的鉴别：避光操作。取本品（约相当于尼群地平100mg），研细，加丙酮10mL，振摇使溶解，滤过，滤液暗处挥干，残渣经减压干燥，依法测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集600）一致。,第二节鉴别试验,三、色谱法（一）高效液相色谱法ChP2010尼莫地平片的鉴别：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。,第二节鉴别试验,第三节有关物质的检查,二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光化学歧化作用，引入杂质，因此各国药典标准中均规定在避光条件下进行有关物质检查，大多采用HPLC法。,第三节有关物质的检查,第三节有关物质的检查,第三节有关物质的检查,第三节有关物质的检查,第四节含量测定,铈量法也称硫酸铈法，是以硫酸铈为标准溶液的氧化还原滴定法。由于酸度较低时Ce4+易水解，故本滴定在强酸性条件下进行。Ce4+具有黄色，Ce3+为无色，故Ce4+自身可作指示剂，但不够灵敏，常用邻二氮菲作指示剂，终点敏锐。本法适合于糖浆剂，片剂等制剂的测定。,第四节含量测定,第四节含量测定,第四节含量测定,第四节含量测定,人血浆中氨氯地平对映体的固相萃取LC-MS/MS法测定：,人血浆中氨氯地平对映体的固相萃取LC-MS/MS法测定：,人血浆中氨氯地平对映体的固相萃取LC-MS/MS法测定：,练习与思考,1、下列药物中可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氢氧化铁沉淀的是A、尼莫地平B、盐酸丁卡因C、硫酸阿托品D、异烟肼E、非洛地平,练习与思考,2、下列药物的丙酮溶液与氢氧化钠试液反应显橙红色的是A、阿司匹林B、尼群地平C、盐酸氯丙嗪D、苯巴比妥E、维生素A,练习与思考,3、下列药物中，可在酸性条件下被锌粉还原并用重氮化-偶合反应鉴别的是A、苯甲酸钠B、硝苯地平C、盐酸普鲁卡因D、盐酸丁卡因E、非洛地平,练习与思考,4、硝苯地平用铈量法进行含量测定的pH条件是A、弱碱性B、强碱性C、中性D、弱酸性E、强酸性,练习与思考,5、硝苯地平用铈量法进行含量测定的终点指示剂是A、自身指示B、淀粉C、邻二氮菲D、酚酞E、结晶紫,练习与思考,A、还原性B、解离性C、弱碱性D、氧化性E、紫外吸收下列鉴别反应是基于二氢吡啶环的何种性质6、与氯化汞生成白色沉淀（C