第一次课抗生素.ppt

生物科学与社会专题,姜红霞Email:,一、课程简介,选修课生物科学与社会是普通高中生物课程标准（实验）规定的三个选修模块之一。,本课程围绕生物科学在医疗保健、农业、工业和环境保护等方面的应用，帮助学生深入理解生物科学技术在社会中的应用，适于准备学习人文和社会科学类或直接就业的学生学习。,二、建议学习方法,课前通过各种资源来了解相关资料；积极讨论，分析实例，扩展知识面。,三、内容提要,生物小吧文章中心课标教材教师用书生物科学与社会,第一章生物科学与健康,第1节抗生素的合理使用,细菌的致病机理：,1.细菌通过菌毛和非菌毛黏附物质（如：脂磷壁酸等）实现与宿主的接触，完成感染的第一步。2.然后依靠荚膜和微荚膜抵抗吞噬细胞的吞噬，并破坏抗体液中的杀菌物质，抵抗并突破宿主的免疫防御功能，再通过释放侵袭性胞外酶的协助，实现其在体内的迅速繁殖。3.最后，细菌在立足、定居、生长繁殖过程中，合成并释放多种毒性物质-毒素，引起某种疾病。,关注一,菌体表面结构和毒素都是重要的毒力因子。,（一）定殖（colonization）即接触，是细菌感染的第一步。1.粘附素（adhesin）：凡具有粘附作用的细菌结构成份。2.受体（receptor）：细胞或组织表面与粘附素相互作用的成份。,一、侵袭（invasiveness）,(1)不与吞噬细胞接触(2)抑制吞噬细胞的摄取(3)在吞噬细胞内生存(4)杀死或损伤吞噬细胞,（二）干扰或逃避宿主的防御机制,1.抗吞噬作用,(1)抗原伪装或抗原变异(2)分泌蛋白酶降解免疫球蛋白(3)逃避补体，抑制抗体产生（一组经活化后具有酶活性的蛋白质，可辅助和补充特异性抗体,介导免疫溶菌）,2.抗体液免疫机制,某些细菌粘附于细胞表面之后，能进入吞噬细胞或非吞噬细胞内部的过程。后果:为细菌进入宿主细胞内提供了一个增殖的小环境和庇护所，使细菌得以逃避宿主的免疫机制；也可随吞噬细胞的游走而扩散至其他部位，造成广泛病变。,3.内化作用,（三）在体内增殖是感染的核心问题，增殖速度对致病性极其重要。如果增殖较快，细菌在感染之初就能克服机体的防御机制，易在体内生存。反之，若增殖较慢，则易被机体清除。,（四）在体内扩散细菌分泌的胞外蛋白酶具有多种致病作用，例如激活外毒素、灭活血清中的补体等，有的蛋白酶本身就是外毒素。此外，最主要的作用是作用于组织基质或细胞膜，造成它们的损伤，增加其通透性，有利于细菌在体内的扩散。,（一）外毒素（exotoxin）某些病原菌在生长繁殖过程中所产生的对宿主细胞有毒性的可溶性蛋白质。大多数外毒素在菌体内合成后必须分泌于胞外。G+、G-均产生。,二、毒素（toxin）,（二）内毒素（endotoxin）指革兰氏阴性菌外膜中的脂多糖（LPS）成分，细菌在死亡后破裂或用人工方法裂解菌体后才释放。,除了细菌的毒力因子，还需要关注的是细菌侵入机体的数量和途径：一般情况下，细菌毒力越强，机体免疫力越低，引起感染需要的细菌越少；另外，有一定毒力和足够数量的细菌，还需从适当的部位侵入机体才可引起感染。,抗生素,抗生素以前叫抗菌素，是从某些微生物或高等动植物的代谢产物中提取而得；一般只要用很低的浓度，就可以对许多细菌、霉菌、霉形体、立克氏体等起抑制生长甚至杀灭的作用。还包括用化学方法合成或半合成的化合物。,关注二,antibiotics,1929年英国学者Flemming首先发现了青霉素，1941年应用于临床。抗生素是二十世纪最伟大的医学发现，它使人类的平均寿命至少延长了10年。,1981年我国第四次全国抗生素学术会议指出，近些年来抗生素除了抗菌以外，在抗肿瘤、原虫、寄生虫和昆虫等领域也有较快发展。有些抗生素具有抑制某些特异酶的功能，另外一些抗生素则具有其他的生物活性或生理活性。鉴于“抗菌素”早已越出了抗菌范围，会议决定将抗菌素正式更名为抗生素。,真菌产生抗生素对其本身的意义：抗生素是真菌正常代谢过程中产生的一种次级代谢产物，是真菌的一种自身防御性反应，可以抑制或杀死对其敏感的细菌，从而使外界的生存环境更有利于自身的生长和繁殖。,人体内定居有正常共生菌群，一般情况下，它们对人体有益无害。正常菌群各成员间相互依赖，又相互制约，处于相对平衡状态。抗生素是微生物的次级代谢产物，对产生菌自身生长没有明显的需要，而对其敏感的微生物则有抑制或杀灭作用。在人体内的共生菌群不产生针对共生菌群中其它微生物具有抑制或杀灭作用的抗生素。,抗生素的工业生产方式,1.微生物发酵工艺：主要方式，由微生物产生并从代谢产物中分离获得。2.基因工程菌发酵工艺：利用基因重组技术构建基因工程菌，通过基因工程菌，将所带外源基因进行高效表达，获得大量的外源基因产物，以此获得大量的抗生素。,3.对抗生素产生菌进行诱变处理后，产生新的抗生素。4.利用结构改造的方法，改变抗生素分子中某些基团，以获得较高抗菌活性和较低副反应的新衍生物，即半合成抗生素。5.化学合成法：了解抗生素的化学结构后，用化学方法合成。,抗生素的作用机理,干扰细胞壁的合成；损伤胞浆膜；影响细菌细胞蛋白质的合成；影响核酸（包括DNA和RNA）的合成。,干扰细胞壁合成的抗生素主要有：.青霉素类.多肽类(如：杆菌肽）.磷霉素.头孢类（如：先锋霉素类，噻孢霉素类，头孢菌素等）.万古霉素,使细菌因缺乏完整的细胞壁，抵挡不了水份的侵入，发生膨胀、破裂而死亡。,损伤胞浆膜的抗生素主要有：.多肽类（如：杆菌肽，多粘菌素类）.曲古霉素.制霉菌素（对细菌无效）.二性霉素B,使细菌的细胞膜发生损伤，细菌因内部物质流失而死亡。,影响细菌细胞蛋白质合成的抗生素主要有：.氨基糖甙类（如：链霉素，庆大霉素，卡那霉素等）.大环内酯类（如：红霉素，螺旋霉素等）.四环素族.氯霉素类,细胞存活所必需的酶不能被合成，使细菌的繁殖终止。,影响核酸合成的抗生素主要有：.新生霉素.放线菌素.丝烈霉素.灰黄霉素,使细菌（及肿瘤细胞）不能重新复制新的细胞物质，阻止了细胞分裂。,注意：,1.以上抗生素并非都作用于细菌，除了对革兰氏阳性和阴性菌作用外，部分对真菌、霉形体（支原体）、原虫、螺旋体、立克次氏体、衣原体、放线菌等也有作用。2.随着制药工业的发展，出现了很多半合成和合成的抗生素，其作用已不完全同相应的原始的抗生素。,3.作用原理相同的一类抗生素，其抗菌种类可能有差异或者很大不同。可能分别对革兰氏阳性菌和阴性菌有侧重（比如同属于影响蛋白质合成类的，大环内酯类偏重于对阳性菌的作用，而氨基糖甙类偏重于对阴性菌的作用），或者根本就不作用于细菌（制霉菌素虽然和青霉素一样干扰细胞壁的合成，但却作用于真菌）。使用时一定要明确！,说明：目前通常将抗生素按抗菌范围分类，抗革兰氏阳性细菌抗生素、抗革兰氏阴性细菌抗生素和广谱抗生素，广谱抗生素对革兰氏阳性与阴性细菌都有抗菌作用；此外，将某些专一抑制或杀灭霉菌的抗生素，列为抗真菌类抗生素。,抗生素的合理使用,人类发现并应用抗生素,是人类的一大革命,从此人类有了可以同死神进行抗争的一大武器,因为人类死亡的第一大杀手就是细菌感染。但抗生素也是一把“双刃剑”，使用不当会危害人类的健康；当前在临床工作中,滥用抗生素的状况特别严重。,关注三（重点）,凡超时、超量、不对症使用或未严格规范使用抗生素，都属于抗生素滥用。,案例1:,2006年3月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生给他用了多种类型的抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。医生分析，这是由于长期不合理使用抗生素造成的后果因为他有一个特别的生活习惯。,患者每天在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净，可能会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都要吃两粒抗生素，天天吃，日积月累，最后就出了问题。思考：1、谁应当为他的死亡负责？2、为什么没有人指导他合理使用抗生素？3、他服用的抗生素是从哪里获得的？,1.抗生素市场占有率过高中国抗生素销售额占前100位药品销售额的47%，而欧美国家为10%左右。,滥用抗生素的现象分析,2.医院抗生素使用量过大美国及英国等发达国家医院抗生素使用率为22%25%，而在中国则达67%82%，其中有40%以上的抗生素用于预防感染。另外，在预防性用药的病人中半数属于使用不当，使用抗生素病人中1/3以上不需要使用抗生素。,3.畜牧业中使用量过多随着畜牧业的发展，使用抗生素治疗畜禽疾病更加广泛，致使各种肉类及奶制品中抗生素含量常超出规定。,滥用抗生素的原因分析,1.社会因素1）生产厂家过多，造成市场的恶性竟争；2）中国食品药品监督管理局规定，从2004年7月1日起，抗生素必须凭处方购买，但目前仍然可以在药店容易买到抗生素药品，致使抗生素市场泛滥；3）临床药师指导用药不够普及，缺乏培训和指导治疗的制度；4）某些药品广告往往误导滥用抗生素。,2.医务人员因素（未掌握合理使用抗生素的原则和方法）1）分不清抗生素和消炎剂的区别，抗生素是针对引起炎症的微生物，而消炎药是针对炎症的；2）盲目认为价格越贵疗效亦越好；3）选用抗生素或联合用药不科学，降低疗效，甚至加重毒副作用；4）给药次数、剂量或疗程的掌握不合理；5）忽视了疗效有周期性，频繁更换抗生素，易使细菌产生对多种药物的耐药性；6）倾向应用广谱抗生素，在未能明确病原微生物时可使用广谱抗生素，如果明确了应使用窄谱抗生素。,3.患者因素由于种种原因，患者及其家属认为抗生素是万能药，习惯性使用抗生素，例如不少感冒患者或家属到药店自行购买感冒药和抗生素联合使用；或自行延长、缩短用药时间和剂量。,4.畜牧业中的大量使用我国每年有6000吨抗生素应用于饲料添加剂，占全球抗生素饲料添加剂使用量的50%左右。,滥用抗生素的后果,1.现在，不少人凡是感冒都要用抗生素（如：青霉素、先锋霉素等），这些抗生素能抗细菌和某些微生物，但却不抗病毒。而感冒大多属病毒感染，随意乱用，只会增加其副作用，并使人体产生赖药性。,2.抗生素的使用在治疗疾病的同时，也锻炼了细菌的耐药能力。存活下来的细菌及微生物再次传染给其他病人的时候，就对该种抗生素产生了一定的耐药性，如此反复传播，最终对这种抗生素不再敏感。无度的滥用抗生素，最终将导致人类对耐药的细菌及微生物束手无策。,3.滥用抗生素，还会导致菌群失调。人体一般都含有一定量的正常菌群，参与人体的正常代谢，而且能通过生存竞争制约有害菌群。滥用抗生素时，人体正常的菌群也被杀死了，导致有害菌有入侵繁殖的机会，形成“二次感染”。,4.产生各种不良反应所有药物均既可治病也可致病，即任何药物包括抗生素均有不良反应。抗生素的不良反应大体上可分为不良作用和毒性反应；不良作用是指在正常剂量时发生的与用药目的无关的其他作用，症状较轻，而毒性作用是指由于用药剂量过大、用药时间过长或患者的高敏感性所引起的。我国每年有20万人死于药品不良反应，其中40%死于抗菌药物的不良反应。,临床上常见的抗生素的不良反应有如下几种:1）肝脏损害有慢性肝炎或肝功能异常的病人应避免使用或慎用在肝内代谢、具有肠肝循环及对肝脏有害的抗生素，如氯霉素、林可霉素、四环素、利福平及红霉素等；2)肾脏损害两性霉素及氨基甙类抗生素等，对于肾脏疾病的病人应慎用或禁用；,3)造血系统损害第三代头孢菌素如头孢派酮及拉氧头孢等可导致维生素K缺乏，引起凝血功能障碍;许多抗生素若长期大量使用，可引起造血功能障碍，如氯霉素等；4)神经系统损害神经系统损害包括中枢神经系统、听力障碍、视力减退、周围神经病变以及神经肌肉传导阻滞等；氨基甙类抗生素可诱发听力障碍和神经传导阻滞，而乙胺丁醇则可引起视力减退；,5)胃肠道反应常见的胃肠道反应有食欲不振、胃部不适、恶心、呕吐、腹痛及腹泻等，如金霉素、强力霉素、二甲四环素、红霉素类药物对胃肠道反应较重，而四环素类和利福平等若长期服用可致胃溃疡；6)过敏反应是抗生素引起的最常见的不良反应，是一种抗原抗体相互作用而致，如青霉素和链霉素引起的过敏反应，使用前须进行皮肤过敏试验；,7)后遗效应是指停药后的后遗生物效应，如氨基甙类抗生素对听力的影响已引起重视；据美国胸内科医师学会的Chest杂志消息，研究揭示在一岁内的婴儿应用抗生素可能明显的增加其在7岁前罹患哮喘的风险。8)抗生素引起的发热许多感染性疾病在初期经过抗生素治疗后，虽然感染得到控制，但发热仍然得不到控制。,5.干扰和掩盖病情，延误及时的诊断和治疗由于对感染性疾病不合理地使用抗生素，致使对诊断有参考作用的症状和体征被掩盖，给诊断带来困难，而且有时因延误诊断而错过最佳治疗时机。,6.增加病人经济负担给不需要使用抗生素也能达到治疗效果的病人使用抗生素，或给不该联合用药或预防性用药的病人实施联合用药或预防性用药，可用价格低廉的抗生素进行治疗的疾病使用高价抗生素等都会增加病人的精神负担和经济损失。,WHO警告：滥用抗菌药将使人类回到无抗菌药的年代！,近日，日本的医学专家在一名儿童的皮肤上分离出可抗所有抗生素的金黄色葡萄球菌，这种“超级细菌”毒性强，能够通过伤口、褥疮甚至皮肤接触感染从而导致死亡。一般耐药菌株的唯一克星是超级抗生素-“万古霉素”，但是该药对这种细菌却束手无策。有专家称，现在能耐所有抗生素的金黄色葡萄球菌已经在至少8个国家独立的分离出来，其中包括中国。,细菌耐药性的机制,1.使抗生素分解或失去活性细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌内的抗生素使之失去生物活性。,2.使抗菌药物作用的靶点发生改变由于细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的修饰使抗生素的作用靶点（如核酸或核蛋白）的结构发生变化，使抗菌药物无法发挥作用。,3.细胞特性的改变细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变使抗菌药物无法进入细胞内。,4.细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞细菌产生的一种主动运输方式，将进入细胞内的药物泵出至胞外。,耐药菌株的形成与细菌基因突变及产生灭活酶、纯化酶有关，并且与抗生素用量的增加呈平行关系，即抗生素疗程越长愈易引起耐药。,目前，世界范围内的细菌耐药情况如下:1）耐药菌株产生速度过快，人类研制1种新型抗生素大约需要10年或更长的时间，而细菌产生耐药性的时间却不足2年；2）许多抗生素耐药情况严重，20世纪五六十年代青霉素1次剂量只是23万U，而如今则需用几十万、几百万U；我国金黄色葡萄球菌的耐青霉素比率已经高达90%；喹诺酮类抗生素进入我国有20多年，而它的病菌耐药率已达到60%70%，曾使肺炎及肺结核的病死率降低了80%的大环内酯类抗菌药目前对70%肺炎球菌无效；3）耐药菌可以在不同地区或国家之间的人群中传播的，而且母亲在妊娠期间滥用抗生素，新生儿也可能耐药。,新型抗生素的研制,目前主要存在2个问题：（1）在过去半个世纪以来，世界上绝大多数的新型抗生素都只是对以前药物的成份进行部分修改，几乎没有完全独立的创新；（2）尽管医药界最近在基因科学与生物分子科学领域已经取得了很大的进步，但在寻找新型抗生素方面仍然只是处在试验阶段。,氯霉素类药物的化学结构,进展例一,氟苯尼考为氯霉素的结构同系物，作用机理及抗菌谱与氯霉素和甲砜霉素相似，干扰细菌蛋白质的合成，治疗呼吸系统疾病。氟苯尼考在结构上以F原子取代了氯霉素、甲砜霉素的OH，阻止了细菌乙酰转移酶在此位置上的乙酰化作用，故不受该酶影响而被灭活，因此氟苯尼考不会产生类似氯霉素、甲砜霉素的耐药性（Varma,etal,1986;Lobell,etal,1994;Soback,etal,1995）,而且对许多氯霉素耐药菌株仍然敏感。,进展例二,新型抗生素-平板霉素可抑制病菌抗药性,美国默克制药公司的研究人员在对25万种不同的真菌类物质进行研究与试验后，终于发现从南非土壤的普拉特链霉菌中提取的一种新化合物，用其制成的抗生素（平板霉素）可以非常有效地抑制病菌的抗药性，研究结果发表在2006年5月18日的Nature上。,平板霉素是一种“FabF抑制剂”,它通过抑制某种关键酶来阻断构建细菌细胞膜的长链脂肪酸的合成，对革兰氏阳性细菌具有广谱活性。鼠体试验表明它能够对抗一些临床上难以治疗的抗药性细菌，如对二甲氧基苯青霉素具有抗药性的金黄葡萄球菌和对万古霉素具有抗药性的肠球菌，并且没有明显毒副作用。,尽管还需要更多试验来验证平板霉素在人体中的效果，新发现仍“令人鼓舞”。不过，也有科学家认为，细菌产生抗药性源于人们滥用抗生素，如果不解决这一问题，研制新抗生素就好比“为酗酒的人提供更好的白兰地”。,合理使用抗生素的原则,1.严格掌握适应症（“对症下药”），凡属可用可不用的尽量不用，还必须掌握药物的不良反应和体内过程与疗效的关系。,2.适合的时期（发病的不同阶段）和合适的剂量，以及适用的部位（专供局部用的抗生素种类是有限的）。,3.改善人体本身的状况。当人体免疫球蛋白的质量和数量不足、细胞免疫功能低下，或吞噬细胞性能与质量不足时，抗生素治疗将难以奏效。,（一）思考与探究,甲患了轻微的普通感冒就立即使用抗生素，认为早用可以早好。,课本答疑,提示：轻微的普通感冒，不必使用抗生素，可选用一般的中、西治感冒药品即可。早用抗生素，不仅“大材小用”，而且会干扰体内的正常菌群，或造成耐药菌株的增多。,2.医生给乙开了5天的抗生素药物，乙吃了3天病情就已经好转，乙认为继续服用会伤害身体，就停止服用，并将这些药物保留下来以备下次患相同的疾病时再使用。,提示：治疗药量的不足，会使体内的致病菌不能完全清除，从而有利于耐药菌群的出现。把药留下供下次使用也不合适，因为下次患病时，症状与这一次相似，也不一定就是相同的致病菌造成的，所以留下的药不一定就能对症下药，即使是对的，乙本人也难以把握合适的用药量。,3.丙每次上医院都要求医生开最好的抗生素药物，认为好的抗生素有利于病情更快缓解。,提示：最对症的药才是合适的，而不要误认为最新的药就是最好的。如果一开始就使用最新的抗生素，会加快病菌出现对新药的抗药性，使得病菌在与人类研制新药的斗争中处于领先位置，等到机体遇到用一般抗生素难以对抗的病菌感染时，即使使用最新的抗生素也难以达到治疗目的。,4.丁每次生病都上药店买广谱抗生素，认为这有利于杀死更多的病菌。,提示：应该首选针对本病的抗生素。从使细菌产生抗药性来说，广谱抗生素的影响更广。,5.有一个乳制品生产厂在制作酸奶的过程中，发现有一批从某地收购的牛奶，几乎无法发酵。请分析原因。,提示：在饲养过程中，奶牛比较容易出现乳房炎症。生产这批牛奶的奶牛，很可能使用了用以治疗或预防炎症的