EGFR突变阳性肺癌的治疗策略.ppt

EGFR突变阳性肺癌的治疗策略,我们处于肺癌个体化治疗时代,腺癌的驱动基因,KrisASCO2011PlanchardELCC2012WuJSMO2011MitsudomiJCCO2010,EGFR突变带来的个体化治疗,LynchNEJM2004PaezScience2004,IPASS：EGFR突变与PFS,MoketalNEJM361:9472009,亚组间治疗交互检验p100支且正吸烟或戒烟100支且戒烟1年;不吸烟：终生吸烟100支或从不吸烟ECOGPS=东部肿瘤协作组织体力状态;PD=疾病进展;q3w=每3周;ORR=总缓解率;TTP=至进展时间,ITT=意向治疗人群,终点:PFS(主要终点)OS,ORR,TTP,分子标志物分析;安全性;QoL(次要终点),分层因素:EGFR突变类型(外显子19突变vs外显子21L858R点突变)组织学(腺癌vs非腺癌)吸烟状态*(正或曾吸烟vs不吸烟),ZhouetalLancetOncology2011,总生存(ITT),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,时间(月),OS,Log-rankp=0.6915HR(95%CI):1.04(0.691.58),*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51),OPTIMAL研究中TKI与化疗对OS的影响,治疗期间未能接受EGFRTKI治疗的患者生存期最短,你更不希望失去哪个？,吉非替尼,化疗,二/三线治疗,死亡,二/三线治疗,死亡,化疗,吉非替尼,二/三线治疗,死亡,化疗,x,超过20-24个月,12月,一线接受化疗的患者面临无法接受EGFRTKI的风险,一线接受化疗的EGFR突变患者会错过接受EGFRTKI的机会,EGFRTKI一线治疗获益,KumaretalJClinOncol2008;26(10):1742-51.,EGFR“成瘾”致癌,外显子21编码了活化环，外显子19从C螺旋中去除残留这些部位的突变改变了平衡，因此有利于活化状态活化状态诱导了下游促存活与促凋亡活性结果是肿瘤细胞的存活依赖于EGFR信号,快速缓解的获益,吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFRM+OR(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-OR(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013,总缓解率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),OR1提示吉非替尼缓解的机会更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,MoketalNEJM361:9472009,中位至症状改善时间8天,突变阳性患者,突变阳性患者,7项随机研究的获益,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010;YangetalASCO2012,生活质量快速改善的获益,因果分析P值来自包括协变量WHOPS、吸烟史及性别在内的逻辑回归,MoketalNEJM361:9472009,治疗CNS转移的获益,外显子19突变患者，吉非替尼治疗前与治疗1个月后,PoonandMokOncology67:174,2004,主要终点：PFS次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据,颅内病灶PD或出现脑转移症状,厄洛替尼150mg/天,IV期NSCLC一线含铂双药治疗后无症状脑转移腺癌或EGFR突变（n=48）,TKI单药治疗（CTONG0803）治疗伴无症状脑转移的NSCLC,WuetalAnnalsOncologyePubNov2012,8EGFR突变+/15例野生型/25例未知RR58.3%PFS9.6月PFSi(颅内)10.1月OS18.9月,WuetalAnnalsOncologyePubNov2012,TKI单药治疗（CTONG0803）治疗伴无症状脑转移的NSCLC,选择更好的EGFRTKI？,不同临床研究中EGFR活化突变NSCLC的PFS,注册研究中EGFR活化突变NSCLC的PFS,Kim2011：头对头比较易瑞沙与厄洛替尼的临床研究,前瞻性、头对头比较两个TKI疗效的临床研究,KimST,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.,客观缓解率易瑞沙组与厄洛替尼组,KimST,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.,无进展生存期易瑞沙组与厄洛替尼组相当,KimST,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.,易瑞沙耐受性良好，不良反应发生率低,KimST,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.,CTONG0901:厄洛替尼vs吉非替尼治疗EGFR外显子21突变患者,更多易瑞沙与厄洛替尼头对头的对比，请期待CTONG0901研究,LUXLung3:ASCO2012,随机2:1根据EGFR突变分层(Del19/L858R/其他)与种族(亚裔/非亚裔),阿法替尼40mg/d,顺铂+培美曲塞75mg/m2+500mg/m2i.v.q21d,最多6周期,主要终点:PFS(RECIST1.1,独立评估)次要终点:ORR,DCR,DoR,肿瘤缩小,OS,PRO,安全性,PK,IIIB(湿性)/IV期非腺癌(AJCC第6版),EGFR突变肿瘤(中心实验室检测;TherascreenEGFR29*RGQPCR),主要PFS分析(独立评估)样本量：需要217个独立事件数以检测到HR0.64(或中位PFS从7个月延长到11个月)，90%的效力、双侧5%的显著性水平下,YangetalASCO2012,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,处危险阿法替尼2041691431157549301030Cis/Pem104623517962200,PFS(月),0369121518212427,PFS:常见突变(Del19/L858R)独立评估Del19/L858R(n=308),YangJC,etal.,毒性资料,YangJC,etal.,*分组术语公布的不良事件中没有5级事件,MokT,etal.LBA18presentationatthe35thESMO,2010,研究1017：Dacomitinib(PF-00299804)一线治疗EGFR活化突变的晚期NSCLC,外显子19与外显子21突变的EGFR突变肺癌患者的疗效瀑布图(N=45),外显子19与外显子21突变的EGFR突变肺癌患者的PFS,LUXL