PPI在肿瘤化疗的应用

化疗期间PPIs的应用价值,为什么?,化疗药物-致吐NCCN止吐指南PPIs提高肿瘤对化疗药物敏感性,发生消化道不良事件的风险因素：相对危险度,0,5,10,15,4.4(2.0-9.7),12.7(6.3-25.7),2.9(2.2-3.8),5.8(4.0-8.6),5.6(4.6-6.9),3.1(2.5-3.7),1.6(1.4-2.0),使用皮质类固醇激素,使用抗凝药,低剂量NSAID,高剂量NSAID,年龄70-80岁,年龄60-69岁,年龄50-59岁,消化道出血史,相对危险度,13.5(10.3-17.7),Rodriguez.Lancet.1994;Guttham.Epidemiology.1997;Shorr.ArchInternMed.1993;Piper.AnnInternMed.1991.,化疗相关呕吐分类,化疗药物致吐程度分类,HeskethPJ,KrisMG,GrunbergSM,etal.Proposalforclassifyingtheacuteemetogenicityofcancerchemotherapy.JClinOncol.1997,5(1):103-9.,止吐药物的主要类型,苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安)丁酰苯类：氟哌啶丁酰苯替代物：吗丁啉吩噻嗪类：氯丙嗪皮质固醇类：地塞米松、甲基强的松苯二氮卓类：氯羟去甲安定5-HT3受体拮抗剂:昂丹司琼、格拉司琼PPI:奥美拉唑,特殊化疗药物的常规预处理,紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等药物，要进行常规预处理：最为重要的药物就是口服大剂量激素（地塞米松）在临床止吐治疗中，也同样应用到激素药物,在化疗过程中,迅速增殖的粘膜组织是最易受到化疗药物损伤的组织之一化疗后消化道症状的产生与药物对消化道粘膜的直接刺激作用有关化疗药物还对粘膜上皮细胞的生长有抑制作用,化疗期间应用PPI的原因,李振.恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗.第1版.北京:人民卫生出版社,1994.73-74.,虽然化疗前给予了相关的止吐处理，但是很多患者在化疗后仍然发生恶心/呕吐等消化道反应反复性呕吐导致患者胃部不适（疼痛最为常见），甚至呕吐血性物，反酸,食欲不振等质子泵抑制剂对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用。化疗期间给予患者质子泵抑制剂药物，可以起到明显的预防和止吐效果化疗预处理中使用大剂量激素或应用激素止吐，给予质子泵抑制剂处理后，可以减少由于大剂量激素导致的胃部相关损伤,李振.恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗.第1版.北京:人民卫生出版社,1994.73-74.,化疗期间应用PPI的原因,2010NCCN止吐指南,指南推荐,对高危致吐药物化疗前应用PPI（2A类证据）对中危致吐药物化疗当天可考虑应用PPI（2A类证据）对低危致吐药物化疗前可考虑应用PPI（2A类证据）,静脉化疗者,2010NCCN,PPIs新进展提高肿瘤对化疗药物敏感性,恶性肿瘤对化疗药物的耐药性是肿瘤患者治疗失败的主要原因。肿瘤细胞外微环境的高度酸化是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的机制之一。改变肿瘤细胞内外的pH梯度是逆转耐药的一种有效方法。作为抗酸剂治疗胃病的PPI能够通过抑制质子泵的功能，改变pH梯度而阻断肿瘤微环境的酸化，达到提高肿瘤对化疗药物敏感性的目的。,LucianiF,SpadaM,DeMilitoA,etal.Effectofprotonpumpinhibitorpretreatmentonresistanceofsolidtumorstocytotoxicdrugs.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-1713,PPIs新进展提高肿瘤对化疗药物敏感性,人黑色素瘤细胞动物实验证实，动物预先24h给予奥美拉唑，然后注射顺铂，和对照组用奥美拉唑和顺铂同时给予的动物相比，肿瘤表现为生长速率下降。那些预先用奥美拉唑处理后又注射顺铂的小鼠肿瘤组织有大面积坏死。,LucianiF,SpadaM,DeMilitoA,etal.Effectofprotonpumpinhibitorpretreatmentonresistanceofsolidtumorstocytotoxicdrugs.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-1713,A用埃索美拉唑作用于细胞24h，细胞的凋亡明显增加,A,B,B用奥美拉唑作用于细胞24h，肿瘤细胞生长明显减慢,LucianiF,SpadaM,DeMilitoA,etal.Effectofprotonpumpinhibitorpretreatmentonresistanceofsolidtumorstocytotoxicdrugs.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-1713,小结,PPIs作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-K+-ATP酶,快速持久抑制胃酸分泌PPIs对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用PPIs可改善胃部不适症状和病人的进食状况,提高生活质量,从而提高病人的化疗依从性PPIs可阻断肿瘤微环境的酸化，提高肿瘤对化疗药物的敏感性,Hp感染加重GI损伤,A.Lanasetal.AlimentPharmacolTher.2002;16:,779-786,EradicationofH.pyloribeforestartingchemotherapyreducesulcerrisk,Chanetal.Lancet1997,Chanetal.Lancet2002,HP感染-相关性淋巴瘤,HP感染-相关性淋巴瘤,HP感染-相关性淋巴瘤,HP感染-相关性淋巴瘤,获益,风险,平衡获益/风险是临床治疗的基本原则,无不良反应的药物是没有的，获益风险平衡是临床用药的基本原则。,IdentifiedbyaCommitteeAppointedbytheAmericanCollegeofGastroenterology,HaraldF,etal.NSAID:Adverseeffectsandtheirprevention.SeminArthritisRheum2008,发病高危人群的特点,2006年美国预防医学会预防措施排序,PreventativeCare.ANationalProfileonUse.2007,AmJPrevMed2006;31(1):5261,健康获益评分和经济效益评分满分为5分,最新预防医学措施排序,耐信针剂,当前最给力的抑酸药物,静脉抑酸用药的关键胃内pH4,胃内pH4时胃蛋白酶活性明显降低,BerstadA.ScandJGastroenterol1970;5:343348.,胃蛋白酶活性的降低是酸相关性疾病患者防治的关键,住院患者静脉抑酸用药的最常见原因,420万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果,AbrahamE.CritCareMed2002;30Suppl:S349350.,酸相关性疾病治疗的进化,GeorgeSachs.EuropeanJournalofGastroenterology2;13-16,埃索美拉唑人体内的代谢途径,beletalDrugMetabDispos.2000,28:966-972.,埃索美拉唑比奥美拉唑的个体差异小,药理学,AnderssonT,WeidolfL.ClinDrugInvest.2008;28(5):263-79,各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间有差异,从药理学角度,影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度,优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mgbid40mgqd静滴静推,耐信针剂较奥美拉唑针剂抑酸更有效,RhssKetal.IntJClinPharmacolTher2007;45:34554,奥美拉唑静脉输注40mgqd,34h,2324h,45.5h,2425.5h,胃酸分泌量(mmol/h),0,5,10,15,20,基础分泌,胃泌素刺激后,耐信静脉输注40mgqd,n=23,*,*,*,*,P4的时间较R-PPI显著延长3小时,R-PPIiv40mg静脉滴注qd,耐信iv40mg静脉滴注qd,n=25,胃内pH4的时间（h）,8.3H,5.3H,第1天，24小时P4的时间较R-PPI显著延长5小时,Wilder-SmithC,Rhss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;20(10),10991104.,耐信针剂抑酸能力更强,耐信针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂,GillianM.KeatingandDavidP.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.,用药后第5天，耐信针剂仍较R-PPI针剂更快速、有效提高胃内pH值,GillianM.KeatingandDavidP.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.,耐信针剂安全性好一种剂型，两种用法，使用灵活,耐信针剂的不良反应发生率与口服制剂相似，安全性良好,GillianM.etal.,Drugs.2004:64(8):875-882,耐信针剂无论是静推或是滴注均具有高度的抑酸效应,Wilder-SmithCetal.ClinDrugInvest2005;25:51725,耐信针剂一种剂型，两种用法适应临床不同需求,静脉注射：注射液的制备是通过加入5ml的0.9%氯化钠溶液至本品小瓶中供静脉使用。,静脉滴注：滴注液的制备是通过将