APC和抗原提呈PPT参考幻灯片

第十一章抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈(Page93),1,抗原提呈细胞,2,主要内容,概念及分类专职性抗原提呈细胞树突状细胞单核/巨噬细胞B淋巴细胞抗原的处理和提呈,3,(一)概念抗原提呈细胞（antigen-presentingcell,APC)是能加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞。参与免疫识别、免疫应答、免疫调节,一、抗原提呈细胞概念及分类,4,【包括两类】-提呈外源性抗原的APCMHC类分子-提呈内源性抗原的APCMHC类分子,（二）分类,5,1、通过MHC类分子提呈外源性抗原的APC能摄取、加工外源性抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD4+T细胞，即通常所说的APC。分两类：（1）专职性APC（professionalAPC)包括树突状细胞、单核/巨噬细胞、B淋巴细胞，其组成性表达MHC类分子、共刺激分子和粘附分子，具有直接摄取、加工和提呈抗原的功能。,6,7,8,(2)非专职的抗原提呈细胞（non-professional，APC）包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等，通常不表达或低表达MHC类分子，但在炎症过程中或某些细胞因子的作用下，可诱导表达MHC类分子、共刺激分子和黏附分子，抗原的处理和提呈功能较弱。,9,2、通过MHC类分子提呈内源性抗原的APC能够降解、加工细胞内（内源性）抗原肽，并以抗原肽MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD8+T细胞，属广义的APC。此类细胞通常被胞内寄生病原体感染而产生病原体抗原或细胞突变产生突变蛋白抗原，提呈抗原给CD8+T细胞而自身被识别、杀伤，故又称为靶细胞，即被CD8+T细胞杀伤的靶细胞。,10,专职性APC组成表达MHC分子,非专职性APC,诱导表达MHC分子,表达MHC分子,APC,11,二、专职性抗原提呈细胞（一）树突状细胞（DendriticCell，DC）1、DC是目前所知的功能最强的APC。其最大特点是能够刺激初始T细胞增殖（而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆T细胞增殖），故DC是适应性免疫应答的始动着。DC的分类：cDCpDC(产生型干扰素)调节性DCFDC：不具备抗原提呈能力,12,13,（1）未成熟DC分布：存在于实体器官和非淋巴组织的上皮。如：分布于皮肤的朗格汉斯细胞（LC）；分布于非免疫器官组织间质的间质DC。特点：能有效识别和摄取外源性抗原；很强的抗原加工能力；提呈抗原和激发免疫应答的能力很弱；在摄取抗原或受到某些刺激（主要是炎性信号如LPS、IL-1、TNF-）后，逐渐成熟，由外周组织器官通过淋巴管和（或）血液循环进入外周淋巴器官。,2、经典DC（cDC）的成熟过程,14,15,（2）迁移期DC在输入淋巴管和淋巴液中迁移的DC称为隐蔽细胞;外周血DC包括迁移DC和DC前体。（3）成熟DC：迁移到外周免疫器官的DC。如：外周免疫器官的T细胞区的并指状DC（IDC）即属于成熟DC特点：表面有许多树突样突起；低表达模式识别受体，识别摄取抗原能力弱,加工能力弱；MHC分子、共刺激分子、黏附分子的表达显著提高，提呈抗原和激发免疫应答的能力很强。各组织器官也有成熟DC，外周免疫器官也有未成熟DC,16,树突状细胞的分化、发育和迁移,17,DendriticCellMaturation,18,组织中未成熟DC-强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC-不再有吞噬能力-表达共刺激分子(B7-1,B7-2)-高表达MHC和黏附分子-抗原递呈能力强,19,3、DC的功能,（1）识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫;（2）抗原提呈与免疫激活作用，DC是唯一能直接激活初始T细胞的APC.（最重要的功能）为T细胞活化提供第一信号；高表达CD80、CD86、CD40等共刺激分子，为T细胞活化提供了充足的第二信号。DC分泌细胞因子，高表达粘附分子，从而完整启动免疫应答DC还能通过诱导Ig类别的转换和释放某些可溶性因子等促进B细胞的增殖与分化。,20,21,（3）免疫调节作用:如，DC分泌大量IL-12诱导Th0向Th1分化。（4）免疫耐受的维持与诱导：A.非成熟DC参与外周免疫耐受的诱导。B.胸腺DC是胸腺内对发育中T细胞进行阴性选择的重要的细胞，通过删除自身反应性T细胞克隆，参与中枢免疫耐受的诱导。,22,cDC的主要特点,成熟时具有典型的树突状形态；成熟时膜表面高表达MHC分子和共刺激分子；可刺激初始T细胞活化；功能最强的的APC；能迁移到外周淋巴器官；,23,（二）单核/巨噬细胞(monocyte/macrophage),表达多种受体摄取抗原。其表面既有MHC-I，也有MHC-II。（IFN-）仅能刺激已活化的或记忆性T细胞。,24,25,（三）B细胞1、可通过膜表面BCR将低浓度的抗原浓集、内化。蛋白抗原提呈给T细胞。仅能刺激已活化的或记忆性T细胞。2、一般情况下，B细胞不表达B7等共刺激分子，但在细菌感染等刺激后或Th的辅助下可以表达；3、激活Th细胞的同时，B细胞本身也受到Th的辅助而活化。,26,27,28,三、抗原的加工和提呈,T细胞受体(TCR)只能识别APC膜表面MHC分子提呈的抗原肽。抗原加工：也叫抗原处理，APC将抗原分子降解，并加工处理成一定大小的多肽片段，以抗原肽-MHC复合物的形式，转运到APC表面的过程。抗原提呈在APC与T细胞接触的过程中，表达于其表面的抗原肽-MHC分子被T细胞识别，从而将抗原信息传递给T细胞的过程。,29,（一）APC提呈抗原的分类外源性抗原（exogenousantigen）：来源于APC之外的抗原，如被吞噬的细胞、细菌、蛋白质抗原等。内源性抗原（endogenousantigen）：细胞（靶细胞或广义APC）内合成的抗原，如被病毒感染的细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原和某些胞内的自身成分等。,30,31,（二）APC加工和提呈抗原的途径根据抗原的性质和来源不同，APC通过以下四种途径进行抗原的加工、处理和提呈：MHC类分子途径（内源性抗原提呈途径/胞质溶胶抗原提呈途径）MHC类分子途径（外源性抗原提呈途径/溶酶体抗原提呈途径）非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）脂类抗原的CD1分子提呈途径。,32,1、MHC-I类分子抗原提呈途径,内源性抗原通过MHC-I类分子途径加工和提呈。所有有核细胞（也包括前述的专职性APC）均表达MHC类分子，因此，所有有核细胞均具有通过MHC类分子途径加工处理和提呈抗原的能力。,33,CD8+,34,（1）内源性抗原的加工、处理与转运内源性抗原在胞浆中的蛋白酶体（Proteasome）中降解为6-30AA的抗原肽。多肽在抗原加工相关转运物TAP的帮助下转运到内质网。TAP可选择性地转运适合与MHC类分子结合的含8-16个氨基酸。,35,内源性抗原的加工处理与转运,降解：蛋白酶体转运：抗原加工相关转运物（TAP）转运至：内质网腔,36,（2）MHC类分子的生成与组装MHC类分子链和2m在内质网中合成并立即与伴侣蛋白结合，可以参与链折叠、参与链与2m组装成完整的MHC分子，保护链不被降解，并参与MHC类分子与TAP的结合。（3）抗原多肽-MHC类分子复合物的形成与抗原提呈MHC类分子链的1和2功能区构成抗原肽结合槽，在ER内与已被降解的8-12个氨基酸的抗原多肽结合成复合物，经高尔基体转运至细胞膜上，提呈给CD8+T细胞。,37,38,39,内源性抗原递呈途径,内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质被蛋白酶体酶解为抗原肽（含8-16个AA）经TAP转运至内质网形成抗原肽/MHC-I类分子复合物转运至APC表面递呈给CD8+T细胞识别,40,2、MHC类分子抗原提呈途径：外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与MHC-类分子形成抗原肽/MHC-类分子复合物，表达于APC表面，供CD4+T细胞识别的过程。,41,（1）外源性抗原的摄取与加工,抗原的摄取方式：DC、单核/巨噬细胞可通过胞饮作用、吞噬作用、受体介导等方式；B细胞主要通过受体介导。,42,摄取的蛋白类抗原直接与细胞的内体（endosome）融合；摄取的微生物抗原在胞内形成吞噬体（phagosome），与溶酶体融合成吞噬溶酶体。内体与吞噬溶酶体又可与MHC类小室（MC）融合；吞噬溶酶体和MC是加工外源性抗原的场所。MC是抗原肽与MHC类分子结合的部位。,抗原的加工方式：,43,（2）MHC类分子的合成与转运在内质网中新合成的MHCII分子与Ii分子结合成九聚体（Ii）3，由ER经高尔基体转运并形成MC，在MC腔内Ii被降解，仅在MHC类分子的抗原肽结合槽内留有一小片段，即MHC类分子相关的恒定链多肽（class-associatedinvariantchainpeptide,CLIP）。,44,Ii的主要功能是：促进MHC类分子链与链组装和折叠及二聚体的形成；阻止MHC类分子在粗面内质网内与其他内源性多肽结合；促进MHC类分子转运到MC。,45,（3）MHC类分子的组装和抗原多肽的提呈在MC中，由HLA-DM分子辅助使CLIP与抗原肽结合槽解离，占据MHC类分子抗原多肽结合槽的CLIP被待提呈的抗原多肽所置换，形成稳定的抗原肽-MHC类分子复合物，然后转运至细胞膜表面，供CD4+T细胞识别，从而将外源性抗原提呈给CD4+T细胞。,46,47,48,49,例外情况（不依赖于Ii与MHC-II结合）：1）短肽可以直接与APC细胞表面的空载MHCII类分子结合，形成肽-MHCII复合物；2）APC摄取的蛋白可直接进入MIIC小室，被降解后，随后再循环至胞内空载的MHCII分子结合，再转运到细胞膜。,50,MHC类分子途径1、外源性Ag被专职APC摄入胞内，形成内体或吞噬溶酶体，并与MIIC融合，被降解成多肽；2、在内质网中新合成的MHC类分子a、链与恒定链（Ii链）组装成九聚体(a-Ii)3。3、(a-Ii)3被高尔基体转运并形成MIIC（富含MHC类分子)，Ii链除结合在抗原结合槽内的CLIP以外的部分均被蛋白酶水解。4、DM分子与MHC类分子结合，使CLIP脱落并被水解。5、抗原肽与MHC类分子结合，并被转运到APC表面供CD4+的T细胞识别。,51,表11-2抗原处理的两条途径MHC类途径MHC类途径Ag的主要来源内源性抗原外源性抗原降解Ag的位置蛋白酶体MIIC和吞噬溶酶体处理Ag的细胞所有有核细胞专职APC伴侣分子和Ag肽转运分子钙联素、TAPIi链、钙联素Ag与MHC结合部位内质网MC参与的MHC分子MHC类分子MHC类分子提呈对象CD8+T细胞（CTL）CD4+T细胞,52,53,3、非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）,交叉提呈（cross-presentation）也称为交叉致敏（cross-priming），是指APC能将外源性抗原摄取、加工和处理并通过MHC类途径提呈给CD8+T细胞（CTL）.或将内源性抗原通过MHC类途径加以