第二十一章b 抗动脉粥样硬化药

抗动脉粥样硬化药物Antiatheroscleroticdrugs.动脉粥样硬化atherosclerosis，AS表现为主要相关动脉内膜部位脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润、血管平滑肌细胞和结缔组织增殖等，形成泡沫细胞、纤维斑，引起血管壁硬化、官腔狭窄和血栓形成。 动脉粥样硬化的血脂代谢障碍动脉壁功能障碍动脉内膜的损伤凝固机制异常血脂过氧化等诸多因素参与血脂中游离胆固醇(freechole-sterol，FC )胆固醇酯(cholesterolester，CE )甘油三酯(triglyceride，TG ) 磷脂(phospholipid PL )等血浆脂蛋白为6种乳糜微粒(chylomicrocron，CM )的极低密度脂蛋白(verylodensitylistyprotein，VLDL ) 的中间密度脂蛋白(IDL )的低密度脂蛋白(LDL )分为高密度脂蛋白(HDL )、高密度脂蛋白(HDL ) lipoprotein(a )、Lp(a)、载脂蛋白的转脂作用： CM将消化道吸收的外源性脂质从肠道利用肝脏和外周组织VLDL、IDL、LDL合成内源性脂质(CH和TG )利用肝外组织HDL，将外周的胆固醇利用肝脏，最后利用肝脏， 动脉粥样硬化对策：预防AS :首先合理饮食，控制卡路里摄入，避免低胆固醇、强调低动物性脂肪食物的适当体力劳动和参与运动的吸烟、高血压、糖尿病等促进AS发生的危险因素。 治疗AS :药物中目前使用的调脂药，包括聚乙烯性不饱和脂肪酸和动脉内膜保护药、抗氧化剂等介入疗法，外科手术基因治疗。 抗动脉粥样硬化药Antiatheroscleroticdrugs 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA )还原酶抑制剂洛伐他汀(lovastatin )等影响胆固醇吸收的药物试验烯胺(colestyramine ) 是影响胆固醇和甘油三酯代谢药苯氧基酸类(fibricacide )、烟酸类(niacin )及其他多烯脂肪酸类(polyenoicfattyacid )的鱼油抗氧化剂维生素e、c、卵磷脂等动脉内皮保护药硫酸胶多糖类， 有3 -羟基-3-甲基戊二酰基coa(hmgcoa )还原酶抑制剂、洛伐他汀(lovastatin )辛伐他汀(simvastatin )普伐他汀(pravastatin )阿伐他汀(atorvastatin )等。洛伐他汀(lovastatin )作用机制阻止内源性胆固醇合成，洛伐他汀(lovastatin )作用减少内源性胆固醇合成，降低血浆TC水平。 肝细胞合成胆固醇通过自我调节机制，代谢性增加肝细胞膜上LDL受体的数量和活性与LDL的亲和力，使血浆中的大量LDL摄入，降低血浆LDL水平。 肝细胞合成胆固醇阻碍VLDL的合成和释放大量给药，有降低血浆TG和稍微提高HDL-C水平的作用。 结果： TC、LDL明显、VLDL适度、HLD适度、洛伐他汀(lovastatin )的应用，对于主要以胆固醇升高为主的高脂蛋白血症，伴有LDL升高者更好。 洛伐他汀(lovastatin )不良反应的少数患者有胃肠反应、头痛和皮疹。 2%的患者转氨酶增高，停药后恢复正常。 转氨酶必须停药超过正常的3倍。 0.5%的患者发生肌肉酸痛，伴肌酸激酶暂时升高，罕见而严重，其中也有发生横纹肌溶解、肌红蛋白尿和肾衰竭的患者。影响胆固醇吸收的药物考虑到烯胺(colestyramine )，口服作用和机制不能在肠内吸收烯胺，与胆汁酸结合排出络合物，解除外源性胆固醇吸收胆汁酸的肝肠循环抑制，肝细胞微粒体7羟化酶加快胆固醇转化为胆汁酸以上的作用，降低血浆胆固醇水平，代价增加肝细胞上LDL受体的数量，通过LDL受体途径使肝脏从血浆中摄取LDL，降低血浆LDL水平，结果表明：烯胺可以降低血液中LDL和胆固醇水平.卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡埃及653临床上主要结合其他调血脂药物，可以降低冠状AS血管的意外危险性。 考虑到烯胺的副作用，常见肠胃不适、便秘等。 长期应用可能阻碍镁、铁、锌、脂肪、脂溶性维生素(维生素a、d、k等)和叶酸的吸收，有增加脂肪腹泻、骨质疏松症、出血的倾向。 苯氧基类fibricacids又称为事件类，是氯丁基(clofibrate )、gemfibrozil、bezafibrate、fenofibrate、ciprofibrate等激活脂蛋白酯酶，降解血中VLDL和TG，明显降低血浆TG、VLDL的含量，抑制肝脏中胆固醇的合成，提高具有降低弱胆固醇作用的HDL，增加胆固醇逆转运转的本药也具有抗血小板凝集、抗凝固和血浆粘度降低的作用结果血浆TG、VLDL含量明显降低，胆固醇稍微降低或无影响。 吉非贝治疗临床应用：临床用于治疗以TG、VLDL升高为主的高脂血症，如iib、iv型高脂血症对家族性高乳糜微粒血症患者通常无效。 吉非贝治疗不良反应：可引起腹痛、腹泻、恶心等肠胃反应，一般短，耐药多。 少数患者发生过敏反应。 可见轻度短暂性肝转氨酶升高，用药应及早监测肝功能。 尿氮升高的情况很少见。 肝脏和肾功能不良者、孕妇、哺乳期妇女和胆石症者无效，小儿慎重使用。烟酸类(niacin )、烟酸(niacin )、非晶态(acipimox )、烟酸肌醇等。 烟酸调节血脂的作用机制，减少肝脏合成VLDL，LDL烟酸在脂肪组织中通过降低cAMP水平抑制cAMP依赖性脂肪酶活性，降低脂肪组织分解，降低血液中FFA浓度，合成肝脏TG和vldl， 连续减少LDL，减少HDL，促进胆汁排泄，抑制胆固醇酯化，抑制血浆胆固醇，抑制TXA2、PGI2合成的协同作用，对抗血小板凝集和血管扩张作用。 结果： VLDL、LDL、TG、TC水平、HLD水平。 烟酸的应用：、型高脂蛋白血症，是型高脂蛋白血症的首选药物。 与树脂类和他汀类并用是有效的。 烟酸不良反应：刺激胃肠，甚至出现恶心、呕吐、溃疡。 颜面红及皮肤瘙痒较常见，数周后普通人反应减轻。 大剂量投用烟酸有肝毒性，可引起高血糖，降低糖耐量。 增加血浆尿酸，易诱发痛风性关节炎等。 禁忌症：痛风病、溃疡病、活动性肝病、型糖尿病和孕妇。多烯脂肪酸类(polyenoicfattyacid )、多不饱和脂肪酸的作用，可与胆固醇结合制成酯，使胆固醇的运输、代谢、排泄变得容易。 结果： TG、VLDL明显降低，TC和LDL也降低，HDL增高。 还可改善抗血小板聚集和血液流变学、抗血管平滑肌细胞增殖、血管扩张、血压降低、白细胞粘附和趋化功能、影响细胞因子的作用等。 抗氧化药物丙酮(probucol )、丙酮可以降低人血浆TC水平，但是作为不影响TG的最强的脂溶性抗氧化剂之一，分布于各种脂蛋白质中，阻止被氧化修饰，防止Ox-LDL的形成和AS作用。 AS的抑制与保护LDL免受氧化的程度密切相关。 应用：主要结合其他调血脂药物治疗高胆固醇血症不良反应：给药者约10%发生胃肠反应，有肝功能异常、高血糖、高尿酸、血小板减少等实验室检查变化。 因为可以延长Q-T期间，所以不能用于延长Q-T期间的人，也禁止与可以延长Q-T期间的药物，例如奎宁等并用。 动脉内皮保护药，作用原理：增加动脉壁细胞表面的排斥力，减少有害