胃癌治疗走进新时代

.,胃癌治疗走进新时代,NP-HER-2015.04-026ValidUntil2017.04,沈琳教授北京大学肿瘤医院,.,声明,本幻灯片仅代表个人观点，以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。,.,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展,.,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展,.,1923,1965-,2010,2011,2013,胃癌的分型,2014,大体形态分型(Borrmann分型),组织学分型Lauren分型WHO分型Goseki分型,基于环境、遗传和流行病学分型,两种基因分型,三种基因分型,四种基因分型,胃癌表观遗传学甲基化与miRNA,1.BorrmannR.In:HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie,1926;pp.865.Berlin:SpringerVerlag.2.MattiV,etal.BestPractice513(7517):202-9.,.,EB病毒感染型PIK3CA基因突变，PD-L1/2过表达化DNA末端甲基化，CDKN2A缺失免疫细胞信号,微卫星不稳定型变异MLH1缺失有丝分裂,染色体不稳定型疏松组织CDH1,RHoA突变CLDN18-ARHGAP融合细胞粘附,基因稳定型肠道组织学TP53突变RTK-RAS激活,Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.,胃癌的四种基因分型,.,组织学分型基因分型,1965LaurenWHO,2011Tan,2013Lei,组织学分型缺乏对治疗的预测;基因分型可能对精准治疗有更好的指导意义,2014TCGA,1.BorrmannR.In:HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie,1926;pp.865.Berlin:SpringerVerlag.2.MattiV,etal.BestPractice513(7517):202-9.,EB病毒阳性型+微卫星不稳定型+基因稳定型+染色体不稳定型,增殖型+代谢型+间充质型,基因组肠型+基因组弥漫型,肠型+弥漫型,基因技术的进步促成人们更加准确的区分胃癌的亚型,.,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展,预后及治疗转归不同,胃体癌,贲门癌,胃窦癌,幽门部正常粘膜,胃食管结合部,贲门部正常粘膜,高分化乳头状腺癌,粘液腺癌,印戒细胞癌,肠型,弥漫型,低分化腺癌,胃癌部位、病理类型不同，,.,胃癌与乳腺癌等比较均质性肿瘤不同,胃癌中Her2表达,乳腺癌中Her2表达,.,胃癌是异质性非常高的一类肿瘤,每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化,BeroukhimR,etal.,Nature,2010;463,899-905.,对来自26个组织，3,131例肿瘤标本的高通量测序分析,缺失突变,.,胃癌的潜在驱动基因？,Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.DiscovMed.2013Jun;15(85):333-41.,RTK-RAS及PI3K通路基因的突变，基因拷贝数变化及易位比率,四种分型主要基因突变率,.,EXPAND10西妥昔单抗,REAL39帕尼单抗,LOGIC/TYTAN11,13拉帕替尼,GRANITE-112依维莫司,1.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.2.KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.3.OkineAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.5.AjaniA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.6.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.7.BangYJ,etal.Lancet2012;28;379(9813):315-321.8.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.9.WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.10.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.11.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.12./ct2/show/NCT00879333.13.HechtJR,etal.2013ASCOLBA15.ShinichiS,et.al,NEnglJMed2007;357:1810-182016.HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.LBA717.LiJ,et.al.2014ASCOOralAbstractSession,Abs4003,RILOMET-114Rilotumumab,化疗与小分子TKI,靶向治疗,ToGA试验的成功开启了胃癌精准治疗的大门,临床研究多遭遇失败,胃癌异质性导致传统方法,.,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展,.,胃癌靶向治疗及靶点,Nat.Rev.Clin.Oncol.10,643655,.,BangYJetal.Lancet2010;376:687-697.,113,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间(月),11.8,16.0,FC+T,FC,事件120136,HR0.65,95%CI0.51,0.83,中位OS16.011.8,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218198,40,53,124,2011,228218,196170,170141,142112,12296,10075,8453,6539,5128,10,00,3920,2813,处于风险的患者数,生存概率,死亡风险35%,曲妥珠单抗联合化疗显著延长HER2过表达*晚期胃癌患者中位生存期至16.0个月(探索性分析),FC,氟尿嘧啶+顺铂T,曲妥珠单抗*HER2过表达：IHC3+或IHC2+/FISH+,ToGA研究,.,HER2阳性胃癌是一类疾病,BokuN.GastricCancer.2013Apr7.Epubaheadofprint,在胃癌治疗领域，ToGA试验的成功，发现了HER2阳性胃癌患者是一类特殊的亚型，即HER2阳性胃癌可能归属于一种独立HER2阳性肿瘤。,.,晚期胃癌抗HER2治疗已获得全球共识,NCCNguidelinegastriccancer,version1,2015T.Waddell,M.Verheij,etal.AnnalsofOncology24(Supplement6):vi57vi63,2013胃癌诊疗规范（2011年版）,*IHC3+/FISH+*IHC3+/IHC2+andFISH+,.,帕妥珠单抗和T-DM1胃癌研究,/,.,胃癌其他靶点临床研究总结,.,cMET过表达与胃癌,MET是一种受体酪氨酸激酶,当与其唯一已知的配体HGF结合后，MET受体二聚化，导致生长、迁移和存活信号的产生MET在许多肿瘤中都存在扩增、突变与过表达MET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征cMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关胃癌中MET过表达率：18%68%先前报道显示,中国GEC患者切除组织中MET表达和扩增与预后较差相关,HGF=肝细胞生长因子,ApplemanLJ.JClinOncol2011;29:4837-4838.LiJ,etal.2014ASCOGIAbstract53.,.,Met+晚期胃癌富集试验,/,.,FOLFOX+/-MET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌患者的随机II期试验,入组标准：18岁转移性GECHER2阴性ECOG0-1之前未针对转移性疾病进行治疗可提供组织标本N=123,R1:1,mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62,mFOLFOX6*+安慰剂q2wN=61,Onartuzumab,安慰剂,PD,PD,12个周期,根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行*奥沙利铂85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2iv,ManishA.Shah,etal.2015ASCO-GIAbstract2,.,口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增胃食管交界，胃和食管癌人群中的临床活性,EuniceLKwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs1,思考：小分子TKI与单克隆抗体?MET是不是胃癌的驱动基因？MET+的标准?最佳获益人群?,.,PARP与肿瘤,TossandCortesi,JCancerSciTher2013,5.11AmJCancerRes2011;1(3):301-327,PARP：即聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶，通过以NAD+为底物,催化合成PAR聚合物来修饰各种靶蛋白，进而参与许多细胞过程PARP-1是18个PARP结构域蛋白家族中最为熟知的一员，在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用，PARP-1缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生，体内外研究表明，抑制PARP-1可降低DNA修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果ATM基因：共济失调毛细血管扩张症突变基因，是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。ATM缺失表现出对电离辐射敏感和易患癌症。,ATM基因：一个可能的疗效预测标志物？,.,PARP抑制剂二线治疗mGC,ATM阴性人群,III期，二线试验正在进行中Olaparib+paclitaxelvs.paclitaxelHER2-亚洲人群N=500,BangYJ,etal.2013ASCOAbstract4013.,.,PI3K/Akt通路与胃癌,60%的患者出现PI3K/Akt信号通路激活，PTEN蛋白表达降低和（或）PIK3CA突变/扩增，增强了胃癌细胞的增殖及耐药。PTEN缺失可能与胃癌预后相关，可切除胃癌患者PTEN缺失可能降低OSIpatasertib是一种选择性ATP-竞争性小分子Akt抑制剂Ipatasertib与5-FU、铂类协同作用Ib期研究表明，ipatasertib600mgqd与mFOLFOX6化疗方案有良好的耐受性,2014ASCOabstract4147.,.,JAGUAR:AKT抑制剂对比安慰剂联合mFOLOFX6治疗局部晚期或转移性HER2阴性胃及胃食管连接部腺癌患者：一项随机II期临床研究,随机、双盲、II期全球多中心临床研究主要研究终点：PFS(所有患者/PTEN低表达患者)次要研究终点：OS,ORR,反应持续时间,奥沙利铂8个周期后不再维持，5-FU/LV及ipatasertib/placebo维持化疗,IpatasertiborPlacebomFOLFOX6,Day1,Day7,Day15,Day28,Cycle1,Cycle2,BangYJ,2014ASCOabstract4147.,R1:1,.,抗EGFR通路启示与探索,.,EGFR靶向药物III期试验汇总,.,LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000SuntharalingamM,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA6.,.,胃癌EGFR高表达/扩增与预后,胃癌EGFR高表达率：27.4%（IHC2+/3+）；EGFR基因扩增率：2.3%;EGFR高表达可能是胃癌的独立负性预后因子,KimMAet.al,Histopathology52(6):738-746,2008.,EGFRIHC-(n=368)-EGFRIHC+(n=139),.,EGFR富集胃癌二线研究：ENRICH,主要终点：OS次要终点：PFS,ORR,安全性试验开始日期：2013-4,N=400,所有患者EGFRIHC2+/3+,随机，开放，日韩，三期对照试验,/ct2/show/NCT01813253,.,抗血管生成靶向药物,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelialcell,VEGF-A,Anti-VEGFantibodies,Anti-VEGFR2antibodies(ramucirumab),Small-moleculeinhibitorsofVEGFR(PTK-787,AZD2171,motesanib,sunitinib,sorafenib,pazopanib,axitinib,others),Agentsinred=FDAapproved,SolubleVEGFreceptors(aflibercept),.,RAM一线和二线对比,2014ASCO-GILBA#7oralpresentationdiscussionKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA40072014ASCO,Oral,Abstract4004.,思考：一线治疗无获益,后线治疗获益?抗VEGF与抗VEGFR？亚洲/非亚洲人群是否存在群体性差异？,.,PD-L1概述,PD-L1：即程序性死亡配体-1，属于共刺激分子B7家族，在细胞和体液免疫反应的调节中起重要作用PD-L1广泛表达于人类癌症中，在正常组织中不表达体内研究显示，PD-L1参与肿瘤免疫逃逸机制，进而提出了以下可能性：即阻滞PD-1PD-L1相互作用可能是一种有效的肿瘤免疫疗法,HanahanD,etal.Cell2011;144