铂类抗癌药物

白金类抗癌剂、引言、癌症(cancer ) :由控制细胞生长的增殖机制异常引起的疾病。 癌细胞的特征是无限制、无限制地增殖，患者体内的营养物质被大量消耗，癌细胞释放出多种毒素，引起人体一系列症状的癌细胞转移到全身增殖，引起人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热、严重器官功能障碍等。 白金类抗癌剂、白金络合物的作用机制是停止肿瘤细胞DNA的复制，阻止细胞分裂。 铂配合物进入肿瘤细胞后，水解成水合物，该水合物进一步质子化生成羟基化配位离子，这些离子均活跃，体内在DNA的两个鸟嘌呤碱基N27位结合一个封闭的五元螯合环，在两个多核苷酸链上的嘌呤基与胞嘧啶之间顺铂：顺铂()，又称顺铂，简称DDP。 1844年制造，1898年顺式异构体分离，1967年美国密歇根州立大学教授Rosenberg等发现顺式异构体具有抗癌作用，但反式异构体无其作用，1969年开始应用于临床。特点主要是(l )抗癌作用强，抗癌活性高。 (2)毒副作用主要为肾毒性和恶心呕吐，毒谱与其他药物不同，易与其他抗癌剂配伍，包括与其他铂类抗癌剂配伍。 (3)与其他抗癌剂交叉的耐药性少，有利于临床联合用药。 主要应用睾丸肿瘤卵巢癌道癌非小细胞肺癌联合紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌、晚期小细胞肺癌顺铂和5-氟尿嘧啶方案，顺铂现状顺铂已收入中、美、英等多国药典，世界上有数十家企业生产。 目前，我国市场上有国产和进口顺铂药品，制剂主要有粉针剂、注射剂。 为了提高顺铂的疗效，减少毒副作用，国内外专家研制出了速溶粉剂、悬浮液、栓、植入剂、脂质体、白蛋白微球、聚乳酸微球等新剂型。 顺铂有很多毒副作用，但其疗效较确切，价格较便宜，是目前使用量较多的品种。 2000年6月顺铂被列入我国基本医疗保险药品目录中的抗肿瘤药物b类，预计今后市场还会有很大空间。卡铂： 1，1 -环丁烷二羧酸二氨基铂(ii )、CBDCA、分子式为Pt(NH3)2CBDCA、白色粉末。 特点主要有： (1)化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；(2)毒副作用低于顺铂，主要毒副作用抑制骨髓，采用自体骨髓移植和克隆刺激因子可以防止骨髓毒性；(3)作用机制与顺铂相同； 可代替顺铂用于癌症的治疗(4)无与非铂类抗癌药物交叉的耐药性，可与多种抗癌药物结合使用，对光敏，易分解，抗肿瘤活性高于顺铂，造血系统以外的毒性副作用低于顺铂，是第二代铂族抗癌药物。 美国施贵宝公司、英国癌研究所、约翰逊mathey公司于80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物，有机铂族化合物卡铂(如图1所示)，以卡铂为主，通过骨髓抑制和消化道反应治疗非小细胞肺癌肝胚细胞肿瘤、膀胱癌、食管癌、头颈癌的胃癌不良反应，前者表现为暂时性的外周血小板减少卡铂目前在世界十大抗肿瘤药物中排名第五。 1996年，美国施贵宝公司卡铂销售额比上年增长87.8%，1997年销售额达到4.37亿美元，比上年增长17.2%，现在超过5亿美元，成为抗肿瘤药物中的“重磅炸弹”。我国于1990年开发了卡铂，目前全国有6家药品认可号的原料药厂，主要生产厂为山东齐鲁制药厂、上海华联公司等。 原料药的年产量在90年代初是50公斤左右，现在是30公斤左右。 另外，大量进口的卡铂制剂产品在中国市场销售。 目前，卡铂在我国十大城市医院用药领先的抗肿瘤药物中，于200O年6月在我国基本医疗保险药品目录中，卡铂被列入抗肝肿瘤药物甲种，预计今后市场将有较大的发展空间。奈达铂：被称为顺-乙醇酸-二氨基铂(ii )、nedplatinin，是日本盐野义制药公司开发的第二代铂系抗肿瘤药，1995年在日本首次上市。 用于治疗：头颈部肿瘤小细胞非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、精巢癌、宫颈癌等。 奈达铂对头颈部肿瘤有40%以上的有效率，优于顺铂，相当于对肺癌的疗效和顺铂，对食道癌的有效率大于50%，大约高于顺铂20%，对宫颈癌有40%以上的有效率。 奈达铂的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制毒性是由于骨髓抑制导致血小板减少，骨髓抑制的发生率为80%，血液学毒性高于顺铂，肾毒性和胃肠副反应降低。 目前正在进行奈达铂的其他期临床试验。 奥沙利铂名称l-反式二氨基环己烷草酸铂、Oxaliplatin、LOHP，本品为白色或类白色冻干疏块状物或粉末。 分子式： C8H14N2O4Pt，分子量： 397.29，化学性质非常稳定，水中溶解度为8mg/ml，是顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌剂。 是已经上市的第一种环丙烷二氨基铂类化合物，也是对结肠癌有效的铂类烷基化剂和体内外显示广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。主治医师、大肠癌非小细胞肺癌、卵巢癌乳腺癌等多种动物与人肿瘤细胞株非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤及头颈部肿瘤等也有较好的疗效，其与大多数抗癌药物、氟尿嘧啶类、拓扑异构酶抑制、微管抑制剂等具有较好的协同效应。 同时奥沙利铂对胃肠、肝脏、肾脏和骨髓的毒性明显低于第一代顺铂和第二代顺铂，耐药率良好。 奥沙利铂在治疗中对晚期结(直)癌有良好的效果，但结(直)癌是死亡率最高的癌种之一(美国每年有5万人死于结肠癌)，因此今后奥沙利铂的市场前景非常广阔。乐铂名为1，2 -双胺甲基环丁烷铂()乳酸盐，Lobaplatin11，是德国明星制药有限公司开发的另一种第三代铂类抗肿瘤药物。 研究表明，该药的抗肿瘤效应等同于或超过顺铂和卡铂的作用，毒性作用等同于卡铂，并且抗DDP的卵巢癌、睾丸癌细胞系和P388/DDP模型无交叉抗性。 我国于1998年批准乐铂进口，山东等医院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验，取得了较好的效果。 目前正在进行乐铂联合5-氟尿嘧啶治疗食管癌的临床实验，乐铂即将上市。JM-216均被称为顺-二氯反应器-乙酸(氨基环胺)铂(iv )，JM-216不是首次进入临床的4价铂络合物，而是首次进入临床试验的口服铂(iv )药物。 美国施贵宝公司、英国约翰逊mathey公司和癌症研究所共同开发。 与顺铂无交叉抗性，与鬼臼素有抗癌作用，毒性抑制骨髓，期单剂临床研究表明该药对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，其他癌种临床试验正在进行中。其他铂类抗癌剂：环铂均由丙二酸(氨基环戊烷)铂()、Cycloplatin、顺铂类化合物、俄罗斯kurow普通和无机化学研究所开发，进入期临床。SKI2053R均被称为(甲基、异丙基、二甲胺、二恶烷)丙二酸铂(I )、韩国山楂工业研究中心开发。 顺铂类化合物，期临床实验对胃癌有一定效果，毒性抑制骨髓，L-NDDP称顺式-双新癸酸-反式-R、R-l、2-环己二胺铂()。 是由美国脂质体公司开发，首次进入临床试验的亲脂性铂同系物。 与顺铂无交叉耐药，进入期临床试验。 L-NDDP是制备脂质体的二氨基环己烷系铂配合物，通过脂质体改变生物利用度，降低毒性，通过二氨基环己烷(DACH )克服耐药性。 1999年Fox等人用健康的猫进行了体内试验，证实了给予有效化疗量的L2NDDP没有发生肾脏毒性。 TRK-710均被称为-乙酰基-甲基四磷酸盐(1，2 -环己二胺)铂(ii )，由日本Torayl工业公司开发，作用机制与顺铂不同，与顺铂无交叉耐受性，进入I期临床。 TRK-710是日本合成的，临床前研究证明L1210/DDP模型有效，与DDP无交叉抗性。 肾和骨髓毒性低。 期临床试验已在日本开始，剂量初步定为20mg/m2，静脉给药1 h以上。其他铂系配合物：具有空位阻碍的铂系抗癌剂，结论与展望近年来，铂配合物的设计思想不仅引入了古典铂的结构效应关系，还引入了大量的生物活性分子、手性分子等配体，高效、低毒性、水溶性好、选择性高、与顺铂无交叉抗性， 虽然需要可口服的新型铂类药物，但所得化合物大多数抗肿瘤细胞活性不充分，小部分也难以期待临床研究的突破进展，这表明结合简单的化学设计，机会筛选模式有很大的局限性。 随着分子生物学和计算机技术的发展，人们可以加深对铂类抗肿瘤药物和DNA作用机制的认识，从药理作用模式和分子角度设计和筛选具有新作用模式的铂类配合物，提高铂类化合物的抗肿瘤活性，克服相互交叉耐药性。近30年的