第一讲-神经元学说的诞生与突触

Golgi和和Cajal之争之争 神经元学说的诞生神经元学说的诞生 主讲人：张隆华主讲人：张隆华 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 17世纪显微镜的发明细胞 1665年英国科学家罗伯特.胡克Robert Hooke用自制显微镜发现了细胞。 19世纪细胞学说诞生 德国植物学家施莱登Schleiden(1838)、 动物学家施旺Schwan(1839)提出： 细胞是一切动植物结构的 基本单位。 神经系统是否由神经细胞组成？ 罗马帝国时代对脑的认识 Galen发现脑室中空并含有液体。 脑室的发现很符合当时流行的 “四体液论的平衡学说 ”： 机体的功能有赖于4 种重要的液 体或体液的平衡。感知被大脑所 记录，运动被小脑所启动，都是 由体液通过神经到达脑室和离开 脑室的流动，而实现感知周围环 境并支配躯体运动。 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience Sheep brain blood, phlegm, choler ，black bile 血(心-气)、粘 (脑-水) 、黄胆汁(肝-火)、黑胆汁(脾-土) 健康是各种体液和谐混合的结果，如果体液混合错误就会生病，而医 疗要领就是使体液恢复和谐的状态。 从文艺复兴到18世纪对脑的认识 在17世纪早期，法国人发 明了类似水车驱动动力的机 械装置，这些装置支持了 “脑以类似机械运行的方式 行使其功能”这样一种观点： 液体从脑室中被压出来，经 过神经“管道”到达肌肉， 促使肌肉运动。 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 文艺复兴时期对脑室的描绘 19世纪对脑的认识 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 神经“电缆”论 神经是一些“电缆”，将电信号传入和传出脑。 1751 年，Benjamin Franklin 出版了一本题为电的实验和观察 的书，宣告了对电现象一次全新的认识。 意大利科学家Luigi Galvani 和德国生物学家Emil du Bois-Reymond 证明，神经受到电刺激时会引起肌肉的颤动，同时脑本身也能产生 电流。这些发现最终取代了“神经通过液体的流动而与脑相联系” 的观点。 未能解决的问题是：引起运动和感觉的神经是不是同一根神经？双 向传导？ 1906年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 意大利细胞学家C. Golgi (1843 -1926)西班牙神经组织学家R. Y. Cajal (1852-1934) PK 神经网状理论，reticular theory 不同神经细胞的突起相互融合，连 接形成网状结构，类似于循环系统 中的动脉和静脉，细胞学说不适应 于神经系统。 神经元学说，neuron doctrine 神经元的突起不是连通的，而是通 过特化的结构接触而不是相互贯通 的，细胞学说适应于神经系统。 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 意大利细胞学家C. Golgi (1843 -1926) 1879 年将脑徒手切成薄片用铬酸盐- 渍银法染 色在显微镜下看到了神经元和神经胶质细胞 高尔基染色的神经元 高尔基染色：高尔基染色： 显示神经元的细胞 核和呈辐射状伸出 的突起，只能显示 少数神经元。 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 西班牙神经组织学家R. Y. Cajal (1852-1934) 掌握了Golgi 的方法并加以改进，1903 年建立了 还原硝酸银染色法，能显示最细的神经末梢，并 提出神经元之间没有原生质联系，仅有接触关系。 于1888年学习了 Golgi染色法后， 在随后的25年里， 他用Golgi染色法 染出了许多脑区的 环路。 Cajal绘制的海马神经环路图Cajal绘制的大脑环路图之一 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 植物表皮细胞 大肠杆菌 红细胞肌细胞肌细胞 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 神经元 胞体 突起 突起融合在一起？ 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 突触 神经网状理论神经元学说 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 突触 一、神经元学说一、神经元学说 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 从信号传递功能可分为四个功能分区： 接收胞体和树突膜 整合胞体，轴丘产生动作电位 传导轴突 输出神经末梢释放递质 二、神经元结构二、神经元结构 神经元具有兴奋性和传导性，并具有分泌功能。 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1、胞体 细胞膜 细胞核 细胞器 尼氏体、高尔基体、线粒体、内质网 细胞骨架 2、突起 树突 轴突 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1、胞体 细胞膜 连续完整的细胞膜，厚约5nm 脂质双分子层 ，有电容特性 膜上蛋白质形成离子通道、受体等 胞体、树突、轴突膜的蛋白质组成均不同。胞体、树突、轴突膜的蛋白质组成均不同。 具有信息传递、神经冲动的发生和传导、物质的跨膜转运以及细 胞外物质的识别与结合等多种生理功能。 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 膜蛋白在神经元细胞上的分布不同 与神经元不同部位的功能有关 1）树突：各种受体（可以通透钙、 钾、钠或者氯离子），接受突触前递 质释放的信息，电紧张电位的形成 2）轴丘：高密度钠通道，神经冲动 的发生 3）轴突：钠离子通道，神经冲动的 传导 4）突触前：钙离子通道，神经递质 的释放 以动作电位传播为例 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1、胞体 细胞核 核膜、核孔、染色质 DNA 转录 mRNA 翻译 蛋白质 基因转录。mRNA分子把蛋白质合成的基 因指令从细胞核携带到细胞质中。 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1、胞体 胞质和细胞器 1）粗面内质网rough ER 核糖体 ribosome - 尼氏体 (Nissl body) 主要存在于胞体中主要存在于胞体中，表明神经元具有活跃的蛋白质合成功能 树突和胞体中含有，而轴突、轴丘没有尼氏体。树突和胞体中含有，而轴突、轴丘没有尼氏体。 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1、胞体 胞质和细胞器2）核糖体 放射自显影显示核糖体RNA在培养海马神经元中的分布（左图），在 胞体、树突中都有存在，而未在轴突中出现。 （右图）树突中的核糖体主要在突触后膜，树突棘头部以下与树突干 交会处（S：树突棘头； Den：树突干） 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 轴浆运输 axonplasmic transport 实验检验： Waller氏退变(wallerian degeneration)： 切断轴突与胞体的联系 轴突无法生存 Paul Weiss 实验 （慢速轴浆运输） 环绕轴突系一条线 物质在轴突内靠近胞体一侧聚集 打开线结 聚集的物质以每天1-10mm的速度沿轴突运输 Bernice Grafstein 实验（快速轴浆运输） 胞体注射放射性氨基酸 测量轴突末梢放射性蛋白质到达时间 来计算运输速度 运输速度高达每天1000mm 轴突不含核糖体和rER，其生长发育及代谢需要 的蛋白从哪儿来？ 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1、胞体 胞质和细胞器 3）滑面内质网 smooth ER 将蛋白质折叠并形成三维结构 4）高尔基体 Golgi apparatus 蛋白质“翻译后”大量化学修饰； 将内质网合成的蛋白质进行加工、修 饰、分类与包装，然后分门别类地送 到细胞特定的部位或分泌到细胞外。 5）线粒体 mitochondrion 细胞的“动力工厂” 胞体、树突、轴突中均可见胞体、树突、轴突中均可见 。 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1、胞体 细胞骨架cytoskeleton 作用： 1）维持细胞形态； 2）生长、发育、轴浆运输 3）突触可塑性 微管microtubule 微丝microfilament 神经丝 neurofilament 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1、胞体 细胞骨架cytoskeleton 1）微管：决定细胞外形，轴浆运输 最粗，d=20nm，中空圆柱状结构。 管壁由13根原纤维组合成的多股链。 微管处于聚合和解聚的动态过程，可受胞内信 号影响，调控神经元形状。 微管相关蛋白(MAPs) 促进微管组装、聚集成 束，维持微管的稳定。其中，tau 与MAP3存 在于轴突，MAP2存在于树突。 tau 的病理性变化（如过度磷酸化）与阿尔茨 海默病（AD）引起的痴呆相关。 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1907年，首例报告的阿 尔茨海默症病人 阿尔茨海默病属于原 发性退行性脑变性疾 病，多起病于老年期， 病理改变主要表现为 脑细胞的广泛死亡脑细胞的广泛死亡。 临床上以智能损害为 主。 轻度 1、 轻度语言功能受损； 2、 日常生活中出现明显的记忆减退，特别是对近期事件记忆的丧失； 3、 时间观念产生混淆； 4、 在熟悉的地方迷失方向； 5、 做事缺乏主动性及失去动机； 6、 出现忧郁或攻击行为； 7、 对日常活动及生活中的爱好丧失兴趣。 中度 1、变得更加健忘，特别常常忘记最近发生的事及人名； 2、个人自理能力下降，需要他人的协助，如上厕所、洗衣服及穿衣等； 3、在居所及驻地这样熟悉的地方也会走失； 4、不能独自从事煮饭、打扫卫生或购物等活动； 5、不能继续独立地生活； 6、开始变得非常依赖； 7、说话越来越困难； 8、出现无目的的游荡和其他异常行为； 9、出现幻觉。 重度 1、 不能独立进食； 2、不能辨认家人、朋友及熟悉的物品； 3、 明显地语言理解和表达困难； 4、在居所内找不到路； 5、 行走困难； 6、 大、小便失禁； 7、 在公共场合出现不适当的行为； 8、 行动开始需要轮椅或卧床不起。 1907年，首例报告的阿 尔茨海默症病人 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience AD病人脑中的神经元。 Tau由于过度磷酸化，离开微管聚集于胞体，导致微管不稳 定，数目下降，这种细胞骨架的破坏导致轴突衰亡。 a，神经丝；b，tau蛋白；c，a、b图像的重叠 三角：正常神经元，含有神经丝但没有缠结 大箭头：患病神经元，有神经丝而且tau开始聚集 小箭头：死亡神经元，不含神经丝，残存纤维缠结 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1、胞体 细胞骨架cytoskeleton 2）神经丝 d=10nm，大小介于微管和微丝之间， 参与轴浆运输作用。 3）微丝：生长椎运动，特化微域 d=5nm, 神经细胞中最细的丝， 由b、g肌动蛋白组成，不断装配和解 聚，处于动态过程，具有极性 多存在神经突起中，形成特化的突触 结构，如生长椎伪足等。 存在于细胞周边，在胞膜下与其它蛋 白形成网状结构。 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 2、突起：树突和轴突占神经元体积95%以上 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 2、树突 Dendrites 神经元胞体上的树状 突起，内容物与胞体相 似。单个神经元的树突 统称为树突树 。 树突的分支上可以有 大量多种形状的树突棘树突棘 ，部分树突棘下含有多 聚核糖体。 海马椎体细胞树突，树突棘 小脑Purkinje 细胞 脊髓运动神经元 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 树突棘树突棘是突触输入的重要靶点， 在学习记忆中具有重要作用 (数量和 形状的变化)。 树突棘的改变程度与智力迟钝的 程度成正相关。 与正常儿童相比，智障儿童的树突上少 了很多树突棘，而仅有的少量的树突棘 又异常细长。 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 3、轴突 The Axon神经元特有的结构 仅存在于神经细胞中，是胞体上起源于轴丘的长的 纤维，起信息传递作用 无粗面ER和核糖体，有线粒体 有侧枝（axon collateral） 膜蛋白组成不同于胞体膜 轴突直径、是否有髓鞘髓鞘包裹，与传导速度相关 神经纤维 郎飞氏结 神经信号 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 3、轴突 The Axon 轴突末梢 axon terminal 轴突末梢膨大部分与轴突 内细胞质的不同： a. 不存在微管 b. 为数众多的突触囊泡 c. 含有大量线粒体 d. 面对与其他神经元连接处的 囊泡膜内表面附有特别高密 度的蛋白质 二、神经元结构二、神经元结构 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 3、轴突 The Axon 突触 synapse a. 突触前 b. 突触后 c. 突触间隙 d. 突触传递 e. 神经递质 f.突触是很多神经毒气和精神 类药物的作用位点 轴突末梢与其它神经元的 连接点是突触(synapse)； 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 三、神经元分类三、神经元分类 神经垂体神经垂体 皮层神经元皮层神经元 短轴索的感觉神经元短轴索的感觉神经元 运动神经元运动神经元 感觉神经元感觉神经元 三、神经元分类三、神经元分类 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1、按神经突起数目分类 单极、双极、多极 三、神经元分类三、神经元分类 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 2、按连接分类 初级感觉神经元、运动神经元、中间神经元 三、神经元分类三、神经元分类 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 3、按树突分类 星形细胞，椎体神经元 4、按轴突长度分类 高尔基I型神经元：长的 轴突投射，如脊髓前角 运动神经元 高尔基II型神经元：短的 轴突投射，如脊髓中间 神经元 5、按神经递质分类 Glu, Ach, GABAergic 四、神经胶质细胞四、神经胶质细胞 Glia cell 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 神经系统的间质细胞或支持细胞 小胶质细胞 原浆性星形胶质细胞 少突胶质细胞 纤维性星形胶质细胞 四、神经胶质细胞四、神经胶质细胞 Glia cell 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 形态分类： 中枢：星形、小胶质、少突 外周：Schwann cell，卫星细胞 其它：室管膜、Muller细胞 突起无树突和轴突之分 具有增殖和分裂能力 数量约为神经元数量的1050倍 膜电位绝对值较高，没有动作电位 胶质细胞之间有缝隙连接 四、神经胶质细胞四、神经胶质细胞 Glia cell 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 小胶质细胞 吞噬,免疫应答 少突胶质细胞 包在轴突髓鞘上 沒有胶质细胞，神经沒有胶质细胞，神经 元不能正常工作！元不能正常工作！ 四、神经胶质细胞四、神经胶质细胞 Glia cell 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 沒有胶质细胞，神经沒有胶质细胞，神经 元不能正常工作！元不能正常工作！ 向邻近神经元分 泌递质,如谷氨酸 星形胶质细胞 是脑内最多的 神经胶质细胞 “终足”附着在血管 上参与形成血脑屏障 营养和保护PD 填充、支持、隔离 稳定细胞外液浓度, 如K癫痫 摄取和灭活神经递质 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 突触：信息从一个神经元传 递到另一个神经元的特殊 的接触位点。 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience Otto Loewi Otto Loewi和迷走物质（化学突触） 电刺激迷走神经可以减慢心脏搏动。 收集浸泡过心脏的溶液，将它们施加到另一 个分离的蛙心，致使蛙心搏动减慢。 突触： 信息从一个神经元传递到另一个神经元的特殊的接触位点。 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 一、突触的类型一、突触的类型 五、突触的类型五、突触的类型 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1，电突触 缝隙连接(gap junction)，突触前 后膜间距仅3nm 允许临近神经元的离子和小分子 直接流动。 连接蛋白 连接子 五、突触的类型五、突触的类型 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1，电突触 电突触传递的特点： 电突触反应幅度较小（哺乳动物）； 双向传递； 无潜伏期； 传播速度快； 五、突触的类型五、突触的类型 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 1，电突触常用研究方法 染料耦合染料耦合（dye coupling），一般常 用的是荧光黄，在相互联系的一侧神经 元注射，如果存在电突触，荧光染料会 通过缝隙连接进入到另一侧神经元，则 可以表明有电突触的存在； 通过双电极细胞内记录双电极细胞内记录的方法，看看 是否有突触延迟，以及兴奋是否同步传 播； 通过冰冻蚀刻和电镜技术冰冻蚀刻和电镜技术观察其微观 结构； 通过免疫细胞组织化学免疫细胞组织化学方法鉴定是否 存在连接蛋白（connexin）。 五、突触的类型五、突触的类型 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 2，化学突触 （1）化学突触的特点： a、突触前膜 b、突触间隙 c、突触后膜 五、突触的类型五、突触的类型 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 2，化学突触 a、突触前膜 一般为轴突末梢膨大，轴膜增厚 形成，胞质内含有突触小泡； 突触小泡的大小和形态不同，与所 含的神经递质种类相关； 活性带(active zone)，介导神经递 质的释放，由一些蛋白复合物组成 （如 与突触囊泡的胞吐和内吞相关 的蛋白）； 膜上具有钙通道。 PRE Active zone 五、突触的类型五、突触的类型 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 2，化学突触 b、突触间隙 宽度因突触类型的不同而不同， 平均约 20nm， 中枢 1030nm, 神经肌肉 接头 5060nm。 Synaptic cleft Synaptic cleft PRE POST 五、突触的类型五、突触的类型 神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 2，化学突触 c、突触后膜 突触后膜功能是接受突触前末梢释放 的神经递质信号并传递到突触后神经元。 结构组分：特定受体、受体相关的信 号转导蛋白、通道、细胞骨架蛋白等。 突触后致密带（postsynaptic density, PSD)，不仅有受体和通道蛋