抗血小板药物治疗发展与展望-温州年会

抗血小板药物治疗：个体化原则问题与对策,浙江大学医学院邵逸夫医院傅国胜,个体化药物治疗：引领未来医学发展,个体化抗血小板治疗，一切都已准备就绪了吗,未来医疗模式,？,个体化抗血小板治疗当前认识：“三不”要素,不放大基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Rightdosefortherightpatient!,个体化抗血小板治疗的“三不”原则,不放大、需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃、不放弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Rightdosefortherightpatient!,血小板反应多样性可能受多种因素影响,细胞因素COX-1抑制不充分（ASA）COX-2mRNA过度表达（ASA）血小板更新加速CYP3A代谢活性降低ADP暴露增加P2Y12/P2Y1旁路上调,临床因素依从性差剂量不足吸收差药物间相互作用其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.,BhattDL.JAmerCollCardiol2004,遗传因素CYP基因多态性GPIa基因多态性P2Y12基因多态性GPIIIa基因多态性COX-1基因多态性,血小板反应多样性,影响抗血小板反应多样性的因素？,遗传因素：CYP2C19,CYP3A4，P-gp,hCE1,MRP3,甲基化,miRNA,非遗传(环境)因素：-DDI:PPIs-饮食：红酒、西柚汁、香蕉、（推荐:水）-种族：国人：普拉格雷或ASA只适宜小剂量。-年龄：-性别：-体重与肥胖：-吸烟：-疾病：种类、病程、病情-依从性：服药依从性-治疗方案：LD,MD,DAT,TAT,PCI,支架,-其它：,遗传因素只占15%*,*VerstuyftC,SimonT,KimT.EurHeartJ2009;30:1943-63,医疗因素的影响：PREMIER登记研究显示过早停用氯吡格雷导致缺血性事件率的升高,K-M曲线分析DES后30天早期停用氯吡格雷治疗或未停药患者的1-12个月内心梗或其他再发缺血事件发生率,SpertusJAetal.Circulation2006;113:2803-09.,美国19中心，2002-2004年N=572，随访到12个月AMI患者植入至少1枚DES心梗后1个月，13.6%患者已经停用氯吡格雷停用者特征年龄更大更多未婚受教育程度较低经济不宽裕更多心血管病病史接受出院前指导和康复指导的比例更低,药物相互作用的影响：回顾性研究MEDCO显示PPI可能减弱氯吡格雷效能,PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!,78%,14%,8%,P=0.04,共患病因素的影响：2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降,1AngiolilloDJetal.Diabetes.2005;54:2430-5.2AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol2006;48:298-304.,无反应性(血小板聚集抑制率10%),低反应性(血小板聚集抑制率10-29%),正常反应性(血小板聚集抑制率30%),56%,6%,38%,糖尿病,非糖尿病,急性期治疗1(n=52),长期治疗2(n=120),300mg负荷量后24hrs,0,20,40,60,80,血小板聚集率(%),P=0.001,P0.0001,ADP20mol/L,ADP6mol/L,T2DM,No-DM,T2DM,No-DM,其他因素：吸烟or不吸烟？,氯吡格雷治疗的反应多样性：值得我们关注的因素是多方面的,遗传学因素:在氯吡格雷反应多样性变化中只占15%!,VerstuyftC,SimonT,KimT.EurHeartJ2009;30:1943-63,抗血小板治疗的“三不”原则,不放大、需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板药物:仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃、不放弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Rightdosefortherightpatient!,尽管替格瑞洛（倍林达）不是前体药，但它通过肝脏CYP3A4代谢的化合物同样起效，占母体化合物的1/3,CYP3A4是其体内代谢、疗效的潜在影响因素1JACC最近发表的文章也表明，即使使用普拉格雷60mg负荷剂量，仍有1/4的患者未达到50%的血小板抑制率。这说明普拉格雷反应多样性的现实存在2PLATO研究显示替格瑞洛和氯吡格雷一样，PPI亚组MACE显著高于非PPI亚组3提示可能有因素影响替格瑞洛的血小板反应性（CYP3A4?)影响替格瑞洛疗效的基因型/表型的进行仍需相关研究因此，随着对于新药物的血小板反应多样性理解和研究不断深入，将来对各种抗血小板药物反应多样性应有更深入的认识,新型抗血小板药物：同样存在反应多样性的问题！,HustedSetal.CardiovascularTherapeutics.2009;27:259274Bonelloetal.JACC.2011;58:467-473GoodmanSGetal.Circulation.publishedonlineJanuary18,2012,新型抗血小板药物：普拉格雷反应多样性较氯吡格雷小一些,AdaptedfromBrandtJTetal.AmHeartJ.2007;153:66.e9-e16.,血小板聚集功能检测：,新型抗血小板药物：普拉格雷也存在反应多样性问题,约25%的患者接受普拉格雷60mg负荷量后，VASP测定血小板聚集抑制率低于50%，为高活性状态（Highon-treatmentreactivity，HTPR），HTPR患者随访30天的缺血性事件率高于血小板反应正常患者（Goodresponders，GR）,OnelloL,PansieriM,ManciniJ,etal.JAmCollCardiol.2011;58:467-473.,25%患者为血小板高活性，30天事件率升高,新型抗血小板药物：换用普拉格雷可提高抑制率，但显著增加出血风险,ACS行氯吡格雷维持治疗者，换用普拉格雷60mg负荷剂量2小时内或普拉格雷10mg维持剂量1周，血小板功能可获进一步显著抑制,SWAP研究,TRITION-TIMI38研究,RRI=相对风险增加,纳入拟行PCI治疗的中高危ACS患者13608例，随机给予氯吡格雷300mg/75mg或普拉格雷60mg/10mg，随访15个月,AngiolilloDJ,SaucedoJF,DeraadR,etal.JAmCollCardiol2010;56:1017-23.,WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.,新型抗血小板药物：换用替格瑞洛可实现高血小板抑制，但存在诸多安全性局限,GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,etal.Circulation2010;121:1188-99.,*P0.0001,P0.001,P75岁、体重400万治疗患者,欧盟获批2009年FDA获批(黑框警示出血风险),欧盟获批2011-7-20，FDA获批(黑框警示出血风险),经过完备评估,经过完备评估,现状，遵循权威指南的标准化治疗仍是有力手段,国内外权威指南一致推荐：氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板是ACS标准治疗方案,ChoiceofP2Y12inhibitors,BleedingRisk,IschemicRisk,Selectionofpatients+,未来，个体化抗血小板治疗的征程仍很漫长,小结,血小板反应多样性是多种因素共