自闭症的生化免疫与饮食干预.ppt

郭德华博士研究生心理学副教授,自闭症的生化免疫与饮食干预,1、对自闭症的定义2、一些数据3、研究焦点和目标4、ARI口号变迁的启示,内容提要Contents,一、关于自闭症二、生物医学疗法的提出三、自闭症的免疫学特征及其机制四、自闭症病因、发展和干预中的生化机制五、饮食干预（生物医学疗法）的实施过程六、需要解决的问题七、国内现状与发展趋势八、重要资料来源,你能否安静下来？,健康屋示意图（健康与环境的关系）,饮食,饮食,睡眠,情绪,运动,规律,节奏,话语,信仰,睡眠,阳光、空气、水,排泄,一、关于自闭症,1、关于自闭症的定义（1）相关称呼：自闭症、孤独症、autism、autismspectrumdisorder（ASD）、Pervasivedevelopmentaldisorder（PDD）（2）普适定义：孤独症是一种严重的身心广泛发展性障碍，临床表现社会交往障碍、沟通障碍和局限性、刻板性、重复性行为为主要特征，多数始于婴幼儿期，通常在3岁以前就出现发育异常和受损，男女发病率为4-6：1（3）精神病学定义：(75)广泛性发育障碍中国精神疾病分类与诊断标准第3版(CCMD-3),（4）广泛性发育障碍（PDD）包括：儿童孤独症、Asperge综合征、Rett氏综合征、童年瓦解性障碍、非典型孤独症以及其他未特定性的广泛性发育障碍。（5）孤独谱系障碍（ASD）包括：儿童孤独症、Asperge氏综合征和非典型孤独症。,ASD/PDD,（6）自闭症有多种亚型，大类分为典型的和倒退型的自闭症（7）大多数医学权威就自闭症的表现达成了一致，即社会关联的严重异常；交流（包括语言）发展的严重异常；固定的重复的行为模式、活动、兴趣、想象力；童年早期出现（三到五岁以前）。另外一个比较流行的标准是对感觉刺激的异常反应。（8）自闭症类障碍的高端是阿斯伯格症，通常定义为高功能的自闭症。,（9）自闭症的表现,Vedio:自闭症儿童触动李连杰,学习困难,ADHD,双相情感障碍（抑郁症）,AS,autism自闭症,精神发育迟滞,精神分裂症,思考它们是同一性质的不同表现型疾病吗？,补充知识正常心理与异常心理及其区分,心理正常,心理不正常,心理健康,心理不健康,心理问题,严重心理问题,可疑神经症,神经症,各类精神障碍,变态人格,2、关于自闭症的数据发病率美国：1/150-1/100欧洲：1/1000-6/1000亚洲其它国家：5/10000-1/1000（韩国与美国齐平，1/100）中国：第二次全国残疾人抽样调查结果显示，我国0-6岁精神残疾（含多重）儿童占0-6岁儿童总数的1.10，约为11.1万人，其中孤独症导致的精神残疾儿童占到36.9%，约为4.1万人。（？！）（中国可能有260万-800万自闭症患者）争议：真得在上升吗？应从严还是从宽诊断？,发病率变化的启示,1、如果自闭症是由基因决定的，那么发病率应该在一个比较稳定的水平；2、如果仅仅是因为诊断水平和重视程度的提高，那在一定时间内（水平内）发病率应该相对稳定；3、事实是发病率和病人总数在不断上升，所以环境影响机制应该考虑并得到重视。,3、研究焦点和目标,（1）研究焦点：性质、病因、预防和干预方法（2）研究目标：发现有效的预防和干预方法,*研究焦点：性质、病因、预防和干预方法,1、自闭症是广泛发育性障碍精神类残疾（精神分裂症、心理疾病、大脑结构/功能障碍性疾病？）,*研究焦点：性质、病因、预防和干预方法,2、Autism:abraindisorderoradisorderthataffectsthebrain?（自闭症：是大脑先天缺陷病？还是能够影响大脑功能的系统性疾病？Dr.MarthaHerbert，clinicalneuropsychiatry(2005),2,6,354-379）3、自闭症是生物学疾病，却根据行为特点来定义的，但有两点是明显的，（1）该症状是有生物基础的，（2）理解该症状的生物特性是非常重要的。,*研究焦点：性质、病因、预防和干预方法,1、医学生物学成因2、神经心理学成因3、生态学模式,（1）遗传学因素（2）免疫因素（3）生化因素（4）孕产期因素,（1）心理理论缺陷说（2）中枢性统合不足说（3）执行功能缺陷说,（1）自闭症不是一个静态的症状，而是机体与外部环境之间相互作用动态发展过程。（2）易感个体与环境相互作用而发生和发展的。（3）结合以上两种模式。,*研究焦点：性质、病因、预防和干预方法,“主要由基因决定，基于大脑”模型vs“受基因影响，全身性系统性”模型,*研究焦点：性质、病因、预防和干预方法,1、有效策略：早预防、早诊断、早干预2、预防：遗传筛查、孕期保健、心理和环境因素3、干预方法：（1）特殊教育干预方法（统称）（2）生物、医学干预医学治疗（某些症状的消除、神经系统治疗、干细胞治疗）生物疗法（饮食调整、维生素、排毒、营养素调理、相关环境因素控制等）,4、ARI口号变迁的启示,Defeatautismnow!(DAN!)Autismistreatable!,二、生物疗法的提出,1、1964年美国科学家Rimland医生发表了著作“儿童孤独症”，在这本著作中，他首次作出这样的论断：孤独症是一种生物紊乱。这一论断终结了过去认为父母是孤独症罪魁祸首的观点。2、1967年Rimland成立了ARI（autsmresearchinstitute），为寻找有效的生物疗法开展研究。3、1994年的时候，SidneyM.Baker医学博士试图将各个不同的孤独症症状（生化、免疫和消化）联系起来，作为一个整体对待，以此来寻找新的生物疗法，Rimland在Baker医生和JonPangborn医生的帮助下，创立了“战胜孤独症”（defeatautismnow!,DAN!）项目。4、DAN！使命：建立一个具有革命意义的项目，将从事孤独症各个领域研究的领军人物联合起来，以分享知识，激发新的理念，并在为孤独症寻找有效的生物疗法和完全治愈孤独症方面取得进展。,关于ARI,已发展为一家国际性的信息交换中心和研究组织，在寻找旨在纠正孤独症病源的安全、经科学论证的疗法方面，始终处于领先地位。ARI所从事的事业包括：为寻找有效疗法开展前沿的研究，并为之提供资金和其他便利。运作两个网站（即和），这两个网站是获得有关孤独症生物疗法和相关知识的最大互联网免费资源。为从事孤独症人体系统病因和影响方面研究的科学家提供研究材料。编制针对父母的调查，以确定对孤独症而言哪种疗法是有益的，哪种是无效甚至有害的。发布电子版的时事通讯和每季度的研究通讯。开展针对偏远地区的项目，从而为那些很难获得孤独症方面资源的地区提供服务。建立和发展一个由父母和专业人士组成的强大网络，共同参与寻找和探索孤独症新疗法。与其他孤独症组织签订正式的协议，以实现资源的联合和服务的最大化。开设孤独症帮助热线（1-866-366-3361），提供免费的信息和父母支持。为听力和视觉受损人士孤独症联合会提供后勤支持。,关于DAN！,通过每年两次的大型研讨会，让上百位专家济济一堂，快速推动了孤独症研究，并为孤独症研究欣开了令人振奋、成果丰厚的新篇章。出版“孤独症：有效生物疗法”一书（于2007年更新），作者：Baker医生和Pangborn医生。宣传“对很多儿童来说，孤独症是可以治愈的”这一理念。成千上百名父母，他们的孩子的孤独症已经治愈或接近治愈，这些父母正在积极地帮助我们推翻“孤独症没法治疗且从来都不能痊愈”这一旧观念。出版各种有关孤独症有效疗法的书籍，包括“儿童孤独症的治疗”一书（由Rimland医生和SteveEdelson博士编辑），以及“我们这些做母亲的”一书（是关于特殊碳水化合物饮食，由JudithChinitz和SidneyBaker医生编写）。提供临床培训（培训DAN！医生）（我们是提供这一服务的唯一组织）。,5、几个核心问题,（1）自闭症的异常性，什么样的特征是必然的，哪些表现足够判定为自闭症。（2）自闭症的遗传学特征，说明基因的重要作用。（3）病情的发展和可改善性证明环境因素对自闭症有调节作用（4）基因（基因与环境的相互作用）影响大脑以及行为的机制。,（1）是否自闭症的发病率在上升，环境因素是否会影响（在何种程度以及以何种方式影响）自闭症的发病，自闭症的生理症状是巧合还是问题的关键，自闭症是否可以治愈（用什么方式治愈），这些问题的解答都依赖于自闭症病理模型的建立。（2）自闭症的不同生物学表象的机理可能有一个共同点，就是它们都通过不同的机制破坏了大脑信息的连通性。对其介导机制和大脑信息处理与连通性异常之间作用关系的研究，将有助于找到自闭症的最终公共通路，从而为这一生物学与病原学多相性的行为综合症寻找治疗靶点提供参考。,6、自闭症病因模型,（3）自闭症通常被描述为大脑紊乱，而且是基因控制的紊乱。但是，并未发现与自闭症紧密相关的基因，因此许多研究者转而研究复合基因（Veenstra-Vanderweeleetal.2004），而另外一部分转而研究基因与环境的共同作用（KellerandPersico2003）。（4）“主要由基因决定，基于大脑”的模型，其研究主要集中于基因、大脑和行为。“受基因影响，全身性系统性”模型更加明确地系统地指出了基因对于大脑、行为的中间调控机制。,环境因素,易感基因,身体紊乱,自闭症行为,农药重金属感染大气污染化学物质食物,7号染色体15号染色体5羟色胺,大脑紊乱免疫紊乱胃肠紊乱,社会功能障碍行为兴趣刻板,+,“受基因影响，全身性系统性”模型,7、基本疑问？Vs理性回归！,自闭症是一组与大脑紊乱有关的疾病，其根源是生物学问题，但为什么（1）以行为学来定义自闭症？（2）以行为学方法来“治疗”自闭症？所以，要理性地（1）回归到生物医学领域寻找答案！（2）认识到生物医学疗法的重要作用！,（1）自闭症是易感基因与内外环境因素互相作用而形成的一组疾病（症状），从而影响个体多方面的发育障碍。（2）所以调整内外环境因素是预防、干预自闭症的重要策略，其中饮食可能是后天环境中的一个重要影响因素。这就是生物疗法产生和存在的一个重要基础。,8、再次认识自闭症,三、自闭症的免疫学特征及其机制,*免疫是人体一种重要的生理功能，人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以维持人体的健康。抵抗或防止微生物或寄生物的感染或其它所不希望的生物侵入的状态。*免疫功能正常时可发挥免疫防御、免疫稳定、免疫监视功能，表现出抗感染、维持内环境稳定、抗肿瘤的生物学效应。免疫功能异常可分为免疫应答过强、过弱或缺乏，表现为超敏反应、自身免疫病、免疫缺陷导致感染或发生肿瘤等病理效应。,*人体最重要的免疫系统主要存在于大脑和胃肠道（被称为“第二大脑”），也可以说，大脑和胃肠道是人体免疫系统产生作用的最重要场所。*大脑十分依靠免疫系统，内分泌，和胃肠系统之间综合性的相互作用。,免疫系统,*自闭症的免疫学特征（1）慢性病特征（2）过敏（过敏体质、过敏家族史）及食物不耐受现象（3）自身免疫性疾病（4）炎症（广泛性）（5）胃肠道问题（既涉及免疫，也涉及生化问题）（6）疫苗接种问题,（1）有自免疫或过敏症家族病史，还有许多自闭症孩子自己有自免疫或过敏症的迹象或症状。（2）研究表明，许多自闭症儿童至少首先表现出免疫失调，要么反应过度，要么反应不够。（3）免疫系统损伤至少是部分自闭症形成的原因，因为这些孩子经历大量的感染事件和抗生素治疗，实验室测试反应出来免疫缺失。,1、大部分自闭症个体存在免疫异常,（4）大多数自闭症类障碍孩子的发病次序可以归结为：免疫系统受损，肠子发炎，感染率上升，抗生素使用增多，营养状况不良，消化吸收不好，处理毒物（包括重金属和病毒和其他毒素）能力下降。,2、免疫功能异常免疫应答过强的表现,（1）相当部分的自闭症儿童有过敏体质，过敏物质范围非常广，产生一系列症状。（2）相当部分的自闭症儿童存在食物不耐受现象，导致一系列情绪和行为问题。,（1）越来越多的临床数据显示一些自闭症孩子患有慢性的、临床症状不明显的感染症（包括细菌、病毒和真菌感染）（存在于胃肠道、大脑、耳部等），而这些感染症对于孩子的不良特性具有重要的病因学价值。（2）身体抵抗力不强，营养不良，伴随多种疾病，预示免疫力低下。,3、免疫功能异常免疫应答过弱的表现,4、免疫功能异常免疫应答失衡的表现,（1）singh发现，自闭症患者中带有抗自体组织的抗体比率很高。（2）研究显示，58%的自闭症孩子体内发现抗髓磷脂保护蛋白质的自抗体(MBP)。（髓鞘形成是人脑发育的重要组成部分。在髓磷脂像护套一样把神经包围起来，神经必须依赖髓磷脂才能有效地传导能量的脉冲）,5、免疫异常与自闭症发生、发展的机制及证据,（1）轧波塔的一项研究发现，自闭症儿童中，约20%的自闭症患者，IgA的血清含量比对照组低。有些自闭症儿童的IgA含量极低，甚至几乎没有，因而分泌型IgA也可能较缺乏，所以肠黏膜就比较容易受损。IgA主要在保护鼻腔与肠道免于病源菌感染；分泌型IgA，或称为sIgA，属于IgA抗体的特殊型，由胆囊分泌，再沿胆管流入小肠，保护肠壁的黏膜组织。（2）研究发现，自闭症儿童体内的IL-12与伽马干扰素(interferongamma)含量都比正常儿童高出许多，表示免疫系统受到刺激，推测可能是疫苗的负面反应。,（3）根据瓦伦和轧波塔的研究，大约3845的自闭症儿童有体内自然杀伤细胞数目偏低的倾向，T细胞亦明显异常。推测CD4T细胞(T细胞次型)减少，可能是促成自闭症儿童体内白色念珠菌增殖的另一个原因。（4）在轧波塔的研究中，20%的自闭症儿童有IgG亚型不全，表明免疫系统受损。,（5）长期从事自闭症研究的SudirGupta（加州大学Irvine分校的神经学、病理学、微生物学和分子遗传学教授）研究发现与正常孩子相比大量自闭症患者Th2细胞比Th1细胞多。他认为Th1的减少可以解释为什么自闭症孩子对于病毒和真菌表现脆弱。另外，Th2的增加也揭示了为什么自免疫攻击脑组织，Singh博士也发现在自闭症儿童体内发现MBP的抗体。（6）近期的研究结论指出Th2偏多的免疫特征会导致慢性真菌感染。许多自闭症儿童的免疫细胞计数情况展现出Th2增加的特征（T细胞可以根据其主要作用来分类，Th1细胞参与以细胞为介质的免疫；Th2细胞协助以抗体为介质的防御。）。,（7）Gupta博士还指出免疫系统控制着各种炎症媒介物的释放，包括Interleukin1,Interleukin8,还有肿瘤坏死因子。所有这些物质都能引起肠道内相当程度的炎症。（8）自闭症患者的脑组织也表现出高水平的TNF,从而导致了血脑屏障的炎症效应。TNF增加造成使得血流降低的炎症，细胞内的线粒体受伤，细胞内谷胱甘肽减少，异常传导甚至与细胞死亡。很清楚，即使饮食提供了营养，缺氧的脑细胞不能吸收全部的营养。,（9）免疫系统和胃肠系统的相互作用许多或者几乎所有的自闭症儿童都有某种形式的免疫系统失调。这种失调表现为将自身细胞错误地判断为外来的，结果就是免疫系统攻击自己的身体（自免疫反应）。这种免疫失调是导致胃肠道发炎的原因之一，肠道组织内长期存在病毒，真菌和病菌的恶性繁殖。胃肠炎症及其根本原因引发随后病症的升级，这些病症构成了许多自闭症儿童的主要病患。,英国的一个研究小组已发现“支持孤独症儿童患者肠异常的自身免疫基础”的证据。这些调查者对孤独症患儿小肠中发现的IgG与表皮细胞表面的结合、淋巴细胞的渗透和腺细胞繁殖的增加进行了报道。这些特征增加了严重的孤独症患者自身免疫的可能性。孤独症患儿表皮内淋巴细胞CD8的密度明显高于正常对照组儿童和脑瘫患儿。孤独症儿童与其他对照组相比证实有更高密度的粘膜固有层过量T细胞渗透。而最令人振奋的发现则是25例孤独症患儿中有23例在基底外侧的肠上皮细胞膜和上皮下的基底膜上出现IgG1和IgG4的沉积。Murch进一步的随访研究已经证实这些孤独症患儿所呈现出的由十二指肠和结肠淋巴细胞以及病灶性淋巴炎症自发产生的肿瘤坏死因子的增加。,（10）含有乙烷汞或者活性病毒的疫苗可能早就造成孩子免疫失调，营养状况失衡，以及体质虚弱。（11）自免疫机理可能使得对于消化谷蛋白和酪蛋白至关重要的一种酶DPP-IV缺失（遗传因素）或者没有激活。Friedman的模型指出DPP-IV的缺失或者没有激活造成类似吗啡的物质在体内积累。这种累积使得自闭症儿童频繁地自我封闭。,（12）氢硫基组群存在于细胞线粒体内，汞把氢硫基组群捆绑在一起，杀死DNA,改变细胞膜通透性，影响钙的运输。汞造成Th1向Th2免疫转移，使信号机制失调，从而诱发自免疫。Thimerosal是线粒体毒物，自闭症就是线粒体障碍。（13）免疫相关基因研究，一种控制免疫系统功能和协调的基因是C4B，它参与清除病灶，例如身体的细菌和病毒。注意力缺失加多动症(ADHD)、诵读困难和自闭症的人群，其发生C4B基因缺陷的频率偏高。,（14）免疫系统异常不只抗体问题而已，还有免疫毒素，意即对免疫系统具有毒性的物质，譬如胶毒素(Gliotoxins)就是一种酵母菌与真菌(如菌)所产生的化合物；可以说大多数自人体分离出来的念珠菌都有制造胶毒素的能力。（15）来自念珠菌与烘焙用酵母(Saccharomycescerevisiae)的甘露聚糖(Mannan)，也是酵母菌产物，对免疫系统亦具有明显的抑制效果。,四、自闭症病因、发展和干预中的生化机制,*生物化学是关于人体生命的化学（chemistryoflife），据此可以了解人体的化学组成、能量代谢和生理功能。*对于自闭症而言，无论何种病因模式，其发生、发展都与机体的生化物质和生化反应有关，了解其机制、寻找可能的自闭症生物标志物，甚至找到可能的疾病灶和治疗方法，是值得去研究和尝试的巨大挑战。,1、自闭症的生物化学特征及可能机理,*自闭症的生化特征（1）饥饿的大脑（营养代谢问题）（2）中毒特征（重金属汞等中毒相似症状）（3）多巴胺特征（多动、刻板）（4）内源性阿片类物质（脑啡肽和内啡肽）特征（与某些成瘾者相似：社交退缩、对疼痛反应迟钝、刺激过敏、焦虑）（5）胃肠道问题,（1）物质代谢与能量转换系统的异常,A、研究发现，自闭症的深层生物学原因，即细胞产能能力的获得性丧失，线粒体损伤，氧化应激增强。线粒体出现问题常是有基因突变造成的，但是自闭症中线粒体能量代谢紊乱却是儿童在子宫或是出生后得的。如果脑细胞无法产生足够的能量，并且氧化应激过高，那么神经元细胞就没法工作，神经信号无法传递，孩子们被隔绝在世界之外了，因为大脑功能和神经发育高度依赖能量。有证据表明，线粒体功能异常、氧化应激或是自闭症儿童普遍存在的其他问题。由加州大学戴维斯分校的研究“自闭症者线粒体功能异常”美国医学协会杂志,B线粒体功能异常的原因，特别是当其与新陈代谢和大脑相关，而环境中的毒素包括汞、铅和长期的有机物污染、潜伏感染、面筋和抗原（引起发炎），不营养的饮食和营养不良。这些是已经证实了的造成线粒体异常的原因，都是可以医治的。,C、许多自闭症儿童的蛋氨酸路径的两个分支都遭到破坏，使甲基组与硫醇缺乏，导致机体能量代谢、蛋白质合成和排毒功能障碍。,D、许多自闭症孩子不能消化谷蛋白和酪蛋白其中的一种或两种。谷蛋白是小麦和其他许多食物中存在的一组蛋白质的统称；酪蛋白是牛奶蛋白。AlanFriedman博士及其研究小组建立了一个理论，自免疫机理可能使得对于消化谷蛋白和酪蛋白至关重要的一种酶DPP-IV缺失（遗传因素）或者没有激活。Friedman的模型指出DPP-IV的缺失或者没有激活造成类似吗啡的物质在体内积累。这种累积使得自闭症儿童频繁地自我封闭。实验研究证实自闭症存在吸收不良，消化不良，以及尿中的不寻常蛋白质和缩氨酸。,E、许多缩氨酸链随着尿排出体外。然而，许多自闭症孩子有肠漏，超过容许界限的这类物质就进入血流。当这类物质到达脑部的时候，会产生一种强度是吗啡数倍的仿鸦片效果，通常这些特别的缩氨酸被称为鸦片体。来自英国Sunderland大学健康科学院自闭症研究小组的PaulShattock博士，研究表明在自闭症孩子大脑中的鸦片体的数量与自闭症的严重程度之间存在相关性。这些自然的类似吗啡的物质毒害孩子并且扰乱他们的动机导向、情感、感知、反应和大脑的正常发展。PaulShattock博士说鸦片体过度刺激神经键并且割断了通向大脑的正常信号传输。,（2）遗传信息的传递问题,具有孤独症遗传基因的个体，称为有遗传易感性的个体。个体是否发病，除了决定于遗传因素外，还受着环境等多种复杂因素的影响。从理论上讲，一系列儿童孤独症致病基因降低了儿童孤独症的发病“阈值”，在环境因素、免疫因素以及其他因素的作用下发病；如果缺乏环境因素、免疫因素以及其他因素的触发，则不出现孤独症症状（Korvatska，2002）。关于与孤独症的遗传现象有联系的异常染色体或候选基因的研究，迄今为止，还未取得一致的研究成果。目前，一般认为它们可能是7号染色体、15号染色体、5-HTT基因、BDNF基因等。这些异常的染色体以及候选基因，导致与神经系统发育有关的蛋白质（如神经营养因子）、糖蛋白、酶、受体、神经递质等的异常表达，从而引起大脑、小脑、神经发育异常，提供了易患儿童孤独症的生物学基础，加上其他因素的共同作用，最终导致了特定的神经发育障碍，从而出现了孤独症症状。,（3）排毒功能异常,A、对毒物敏感性高；对毒物排出能力低。B、现代社会毒物污染严重一组威胁性大的有毒化学物质就是多氯化联苯(PCB)和有机磷酸酯(现广泛用作杀虫剂、抑燃剂等)。美国国家科学院的报告指出接触多氯化联苯(PCB)超量的婴儿跟其他婴儿相比，会出现识别面孔能力差、注意力集中困难、综合智力低等类自闭症现象，而杀虫剂能够直接伤害大脑。,C、重金属污染：汞、铅、铝、砷、镉等美国疾病控制中心和公共健康服务局在一份联合声明中表示铅中毒仍然是儿童中最普遍的和具有全社会性破坏作用的环境疾病。铅导致孩子出生前的神经损伤，可以推迟并且损伤智力和体格的发育。疫苗和环境中的汞污染，从自闭症特征跟汞中毒特征具有明显的相似性，以及二者都存在不同程度的自免疫失调可以得到证明。,2、自闭症生化指标或可能的生物标志物,*要关注哪些生化指标？*是否存在自闭症的生物标志物？*自闭症生化指标变化的意义？（发生、发展、预防、治疗的意义）*如何应用生化指标？,A、有机物及其代谢产物,*氨基酸测试（血、尿）（1）评价饮食蛋白质充足度。必须氨基酸包括蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和组氨酸。非必须氨基酸包括谷胱甘肽、氨基乙酸、天门冬素等。（2）确定蛋氨酸甲基化是否充分。胱氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、胱硫醚、蛋氨酸。有些被分析物不能被定量化测量但是对于确定蛋氨酸甲基化是否充分也有意义，这些分析物是腺苷甲硫氨酸。,（3）24小时尿肌氨酸水平。肌氨酸和肌氨酸酐偏低，与细胞能量输送缺乏一致。大脑的肌氨酸偏低和磷酸肌酸偏低可能导致表达性语言缺乏。（4）评价营养不良和消化不良的状况血液必须脂肪酸水平偏低加上鹅肌肽偏高与不完全消化蛋白质水解（消化不良）一致。特别低的血液苏氨酸与肠道粘膜间运输损伤（导致吸收不良）一致。特别低的血液蛋氨酸、氨基联苯、酪氨酸、色氨酸组群与胃功能失调一致。特别低的血液缬氨酸、亮氨酸、奇亮氨酸与胰腺功能失调一致；鹅肌肽偏高也与胰腺功能失调一致。,（5）叶酸和维生素B12平衡和功能的初始评价。高半胱氨酸、氨基异丁酸类、肌氨酸和氨基乙酸等不应该过剩。丝氨酸偏高（偶尔）和组氨酸偏高（罕见）可能意味着四氢叶酸的缺乏；引起高半胱氨酸偏高的因素包括甲基B12缺乏、叶酸失衡或缺乏、吡哆醛磷酸盐形式的维生素B6缺乏、丝氨酸。丝氨酸缺乏和高半胱氨酸偏高在自闭症中比较少见。（6）氨过剩指标：谷氨酸盐偏高或者谷氨酸盐与天门冬素、氨基乙酸、丝氨酸、丙胺酸中任何一种偏高，如果尿素偏低和谷氨酸盐偏高同时出现，很可能发生了尿素循环失调。,（7）检查P5P形式的B6的功能活动：胱氨酸偏低或者偏高、色氨酸偏高、亮氨酸或者异亮氨酸或者缬氨酸偏高、-丙胺酸偏高、酪氨酸偏高、苏氨酸偏高、丝氨酸偏高。（8）检查镁的功能活动。如果下列任何一种情况在氨基酸分析结果中出现，那么镁作为酶催化剂的功能可能失调：磷氨基乙醇偏低并且乙醇胺正常或者偏高、瓜氨酸偏高、蛋氨酸偏高（如果测量，SAM却偏低）、血、尿中牛黄酸偏低或者在没有服用补充剂的情况下尿牛黄酸偏高。,（9）检查是否存在酵母菌过剩或者真菌过剩。高a-氨基己二酸转氨酶并且赖氨酸水平正常或者偏低。（10）检查细菌生态失衡的标志GABA（-氨基丁酸）偏高或者-丙胺酸偏高。GABA是中枢神经系统(CNS)的神经递质，在尿中测到GABA提示生态失衡、尿道感染或者样本遭遇细菌感染。血液GABA偏高发生在患脓血症的情况下。-丙胺酸有三个来源：饮食中的缩氨酸（anserine,肌肽）、肠道细菌、嘧啶核苷的分解代谢。,*尿缩氨酸(尿肽)测试自闭症体内有三种有意义的缩氨酸：普通的饮食缩二氨酸(二肽)-鹅肌肽和肌肽（carnosine）;解毒后的3-吲哚丙烯酸（indolylacrylicacid）缩氨酸形式(俗称IAG),来自吸收不良的色氨酸；诸如酪吗啡(casomorphin)和谷吗啡(gluteomorphin)等外啡肽（Exorphin）缩氨酸与神经元受体部位结合、免疫细胞（淋巴细胞）和某些肠道粘膜细胞。,*有机酸分析可以有机酸把看作不含氮（氨基组）的氨基酸，换句话说，有机酸是一种由碳、氢、氧构成的非常基本形式的碳水化合物。主要有：亚胺甲谷氨酸、甲基丙二酸、焦谷氨酸、酮戊二酸、丙酮酸盐、乳酸盐、富马酸、苹果酸、柠檬酸等。,*脂肪酸分析对于自闭症，主要了解细胞壁的脂肪酸结构，紊乱的脂肪酸结构就是向有毒元素、蛋白质毒物和病毒发出的邀请函。通常测细胞膜脂肪酸或磷脂，而不是血流中的游离脂肪酸。实验室使用红血球（RBC）测量膜脂肪酸。膜脂肪酸的两种主要类型是-3类型和-6类型。-3类型是：Alpha-linolenic、Eicosapentaenoic、Docosapentaenoic、Docosahexaenic-6类型是：Linoleic、Gamma-linolenic、Dihomogamma-linolenic、Arachidonic,*氨的测试血氨最好在医院实验室取样后立即测量。用餐后2到4小时的静脉血就可以显示氨过剩。氨过剩通常源自细菌生态失调，但在个别的情况下，尿素循环酶虚弱也可能造成氨过剩。氨过剩的症状是头疼（偏头痛）、易怒、疲劳、语言含糊或者自闭症的语音含糊、腹泻。大部分自闭症氨过剩状况是由细菌生态失调或感染造成的。,*食物及其它过敏原测试过敏的物质包括蛋白质或者大的缩氨酸。自闭症的食物问题不仅仅是代谢不耐受，还不可避免地蔓延到免疫问题，因为自闭症的代谢不耐受与免疫失调直接相关，包括过敏。所以，我们应该把评价免疫应答作为饮食干预的一部分。测量免疫球蛋白E(IgE)和免疫球蛋白G(IgG)的水平是判断免疫食物反应（Immunologicfoodreactivity）的通常手段。,B、无机盐类指标,对于自闭症，要了解显示有毒元素（例如汞、砷、锑）偏高的任何组织。另一方面就是元素失衡（例如高铜、低锌），并矫正必须元素缺失，常见的缺失元素包括镁、锰、钼、有时还有钙（尿组织）。低硒也时有发生，铁可能偏高或者偏低。大多由于头发蛋白质中的半胱氨酰残留，半胱氨酰与亲硫元素结合，这些元素包括锑、砷、汞、镉和铅。头发半胱氨酸也与一些亲硫的元素结合，例如锌、铜、硒、镁、钼。,C、分子神经生物学指标,有研究提示，孤独症发生可能与神经系统中神经递质的代谢失常有关。人体神经系统功能的完成，要依靠一套复杂的信号传导过程，承担神经细胞或神经肌肉之间信号传递作用的一类重要化学物质是神经递质。神经递质不同，传递的信息就不同，神经递质在大脑不同部位的浓度高低、传递快慢、传递多少等，影响着人们的思维、情感和行为方式。当前认为与孤独症关系较为密切的神经递质有5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸等。这些神经递质的失常通常与基因异常或变异有关。,*应该需要检测的重要项目,1、血浆半胱氨酸2、血或细胞的谷胱甘肽(GSH)或GSH/GSSH比率3、浆蛋氨酸4、浆SAM和SAH（现有实验室难以测量）5、浆腺苷6、血清肌氨酸7、THF(与实验室核实样本要求)8、尿牛黄酸和丙胺酸9、红血球DHA和其他细胞膜脂肪酸10、静脉血氨11、肠道菌群(粪便分析)12、特定食物IgE和IgG水平（或禁食尝试）13、丙酮酸盐、乳酸盐、焦谷氨酸（pyroglu）（有机酸测试）14、尿有毒元素，尤其是激发前后样本中的汞15、红血球元素必须的和有毒的，必须包括镁,目前，在自闭症领域存在巨大的争论：自闭症是否是稳定的、无法医治的脑部遗传紊乱？换句话说，自闭症是否终身无法医治的还是可以医治好的？很多研究阐述自闭症的起因和可能的治疗方法，但是主流医学却忽略了这些数据和成果。然而不可否认的是这些研究确实为患者带来了实质性的康复效果。,五、饮食干预（生物疗法）的实施过程,Vedio:力克胡哲：我和世界不一样_无手、无脚、无忧虑,第一类是典型遗传型。可能是由自闭症基因导致的，与环境影响不大，这类型的检测主要是DNA、基因或者染色体的结构。干预方面是应用药物辅助作用某些症状，主要利用特教方法训练某些功能。第二类是倒退型。可能是由于自闭症易感基因（易感个体），在环境因素的作用下形成的，这类型有必要进行广泛的免疫生化测试，也是生物医学疗法的主要干预对象。生物医学疗法加特教干预往往会取得不错成效，有的甚至可能“治愈”。,1、生物医学疗法对两大类型自闭症的作用,调整饮食能够使你的孩子安静下来吗？可以帮助他或她回归主流社会，提高注意力并且改善行为吗？补充某些营养物质能够帮助你的孩子在语言发展方面取得巨大进步吗？从孩子体内排除汞和其他重金属能够为孩子摆脱自闭症的诊断打好一个基础吗？以上所有问题都有不少成功的个案，这些疗法已经使一些孩子摆脱了自闭症。尽管许多其他的孩子仍然留在自闭症谱系内，但是已经在认知，行为和体格健康方面取得了显著的进步。,2、疑问？,关于传统医学中的食物疗法,“病人服之，不但疗病，并可充饥；不但充饥，更可适口，用之对症，病自渐愈，即不对症，亦无他患”张锡纯。“医食同源”本草纲目“药疗不如食疗”中医观点,1、春为发陈之季，食宜护阳保肝。2、初夏骄阳似火，食宜益气清心。3、长夏湿邪氤氲，食宜利湿健脾。4、秋令燥胜地干，食宜滋阴润肺。5、冬月寒司物化，食宜温散补肾。,食物对五脏的关系,乔布斯自从19岁开始素食，并在查出癌症后不接受手术治疗反而求助于食疗。正方：乔布斯患上胰腺癌之后，当时医生断言他只有36个月的存活期，可乔布斯最后还是多活了8年。而且，这8年，他并不只是作为一个病人完全休息养病，而是不断创新，这跟他一直坚持素食不无关系，因为素食有助于防癌抗癌，保持清醒头脑。反方：长期的素食使得乔布斯营养不良、身体抵抗力差，特别是在身体受到癌细胞侵蚀之后，他仍执迷不悟地坚持严格的节食与禁食习惯，甚至花大量时间尝试食疗。如果他相信科学，不盲目食疗错失最佳的治疗时机，或许现在还能活着继续创新。,（1）应用生物医学解决自闭症的生物性问题。（2）系统生物学针对个性化疗法。（3）解决病因，而不是症状。（4）分析人体生物系统的代谢功能与环境的相互关系。（5）明白食物、营养和环境带来的健康与疾病。（6）改变孩子生化代谢，帮助他们回归社会。,3、了解生物医学疗法,*生物医学疗法是运用生物学（包括医学）的方法，改善或治疗患者的生物学（身体）症状，减少或排除一些对患者的生物学危害因素，促进或加强患者的生理机能。自闭症的生物医学疗法，旨在解决生理病症、恢复机体功能、减少不良情绪和行为反应，从而消除或减轻自闭症状，或使患者有能力、有条件接受其它（如行为学）的干预措施，提高干预效率和效果，提高生活质量。,*自1995年以来,ARI(AutismResearchInstitute)多次举行会议,召集精心挑选的致力于寻找有效治疗自闭症的医生研究人员和科学家。他们的工作成果被称为现在就战胜自闭症!(DAN!).这种综合性的治疗自闭症方法通常被称为“生物医学”方法表示它结合了各种战略来处理自闭症的身体和行为方面的病征。（http:/www.autism.hk/biomed/faq-sc.htm香港自闭症联盟）,*主要特点：重视生物学症状，针对个体，系统性理念。*理论依据1、生物学及其相关学科，如医学、生物化学、免疫学等。2、身体的任何症状都有生物学因素，要消除症状，就必须要找到并解决生物学因素。3、自闭症是多相性生物学疾病，目前以症状（行为）来定义自闭症，并不排斥重视其生理病症。4、机体功能状况与干预效果直接相关，只有身体机能恢复了，情绪和行为干预才能真正持续有效。5、基于两本重要的专业书籍：自闭症：有效的生物疗法和饥饿的大脑。,*功能意义1、使身体机能得到恢复或改善；2、使干预效果得到加强；3、使患者生活质量得到提升。,*基本原则1、针对性原则：不一定能帮助每一个孩子，但有不少的孩子得到了改善，有些还是巨大的改善。2、遵循DAN！理念：在医学检测、科学研究和临床经验的基础上，开展生物医学疗法。3、重视家长的参与和家长对疗效的直接评价。4、协同和辅助作用。生物医学疗法不排除其它方法干预自闭症，也承认其它方法的有效性，并不以任何方法冲突，但可以帮助其它方法更有效，因为改善大脑（和其它身体体能）可以使疾病更容易消除，提高患者的注意力和情绪行为能力，更容易接受其它干预办法。,*注意事项1、不同的孩子有不同的方案，同样的方法不一定适应不同的孩子；2、有些措施可能有前期不良反应或倒退现象，有的可能体现负作用（如排毒疗法）；3、需要在专业人员的指导下实施；4、需要全家人的共识，才能达成一致意见和行动；5、不能停下其它经治疗（训练）师认可的干预方法；6、和其它干预方法协同使用，孩子获康复的效果和机会越大。,*被主流医学和正统干预体系认可了吗？为什么？没有。原因是：1、自闭症的病因和发病机制极为复杂，大部分作用机制还没有得到实验确认。2、还没有大规模、双盲和严格对照组的实验和临床证实。3、涉及复杂的医学和生物学知识，实施过程、专业培训、专业检测、效果评估、副作用防治（如排毒的负作用）以及相关营养制剂等问题还没有成熟和科学的得到解决。4、相关部门、机构、人士（专家）的刻板影响（如，坚持认为自闭症是不可治疗的）和误导性的宣传（如，对部分案例的负作用夸大宣传）。5、可能触及相关政府、社会、部门、机构和人士（专家）的利益问题。如残联系统可能担心自己的地盘（康复）被侵占，卫生系统可能担心自己的主流地位受到挑战，政府和社会可能担心污染、食品和相关疫苗安全性问题会被过度关注和质问，等等。6、家长缺乏正确了解的途径、缺乏专业指导和帮助。（注：相关实验证据和成果正在出现和认可，主流医生越来越重视，家长采用比率逐年上升，获益的孩子越来越多。）,4、生物医学疗法程序,清洁/治疗胃肠道问题,GF/CF（禁食奶类和面食）,特定碳水化合物饮食（SCD）,治疗可能重现的菌群失调,排毒（重金属等）,调整代谢（全身平衡）,Vedio:生物疗法成功案例,消化系统,*2010年1月4日，美国儿科杂志在线发布了2009年9月4日收到的孤独症谱系障碍（ASD）儿童胃肠疾病（GI）的评价、诊断与治疗的共识报告（Evaluation,Diagnosis,andTreatmentofGastrointestinalDisordersinIndividualsWithASDs:AConsensusReport）。*2008年5月29-30日，一个多学科的专门小组在美国麻省的波士顿开会，对ASD患者的肠胃方面疾病进行了考察和讨论，旨在为ASD患者肠胃紊乱的评价和管理、以及未来的研究方向制定建议书。各个工作小组由28名儿童精神病学、发展儿科学、流行病学、医学遗传学、免疫学、护理、儿科过敏症、儿科肠胃病学、儿科疼痛、儿科神经学、儿科营养与心理学等方面的专家组成。,*权威杂志首次组织多学科权威专家关注和研究ASD儿童胃肠疾病（GI）问题,*通过对现有证据的回顾，专家们同意就ASD患者人群中胃肠问题的诊断评估和管理编写一份共识性建议。专家组通过用“胃肠疾病”和“孤独症”作为关键词对现有医学文献进行检索和回顾、写出共识意见初稿，然后经过“投票修改再投票”的反复过程就以下意见达成了23点共识：*胃肠道疾病可表现为非胃肠道问题，有胃肠道症状的ASD患儿中52%有睡眠障碍和夜间惊醒，有反流性食管炎的ASD患儿更经常表现为不可解释的易激惹性（43%），各种行为表现，包括问题行为可能是ASD患者腹部疼痛和不适的标志。*在ASD患者中，声音和动作方面的行为，包括如自伤和攻击等问题行为，以及总体状态变化（例如：睡眠紊乱或烦躁），可能是腹痛或不适的行为表现。,*成果,（1）改善营养状况应该是首要战略（2）食物过敏和消化不良导致肠道生态失调和肠漏（3）一些营养补充剂是有益的，然而有些营养补充剂，如果在其必须的前提治疗没有实施之前服用，有可能带来危害。,5、基本原则,清洁饮食是指避免合成的食品和调味料，不吃过量的糖和深加工的碳水化合物，不吃垃圾食品。给很多孩子带来改善的禁食种类包括奶类禁食，麦类禁食，特定碳水化合物饮食。饮食调整是迈向营养补充成功的必须前提。,清洁饮食,饮食干预,1、去添加剂饮食（Additive-freeDiet,Feingolddiet，1975）：色素、调味品等。对象：学习困难、多动。2、糖脱敏食谱(sugareliminationdiet，Shannon1922)：糖类，特别是蔗糖和人工甜味剂。作用：紧张疲劳综合症，ADHD，攻击、问题行为。3、寡核苷酸抗原饮食（oligoantigenicdiet，OAD；FoodAllergiesandSensitivities，Marshall,1989)食物过敏症，行为问题、自闭症等精神疾病。,4、脂肪酸的补充剂（FattyAcidSupplementation花生四烯酸AA、十二碳五烯酸EPA、二十二碳六烯酸DHA），神经营养物质。5、去谷蛋白和酪蛋白饮食（Gluten-free,Casein-freeDiet，GFCF）Kidder(1991)，Hagman(1990)；自闭症6、特殊碳水化合物食物疗法(SCD)：SCD去除了病原体所喜爱的碳水化合物。有害细菌不能再生存下去并继续损害肠道和大脑。针对自闭症和ADHD等。,SCD饮食疗法排斥并驱除了所有的淀粉和复合糖类，这种驱除帮助杀死了绝大部分的酵母菌和阻止它们过度生长，使营养吸收不良的状况得到改善，重新平衡了大肠内菌群并对康复起到促进作用。输入SCD酸乳酪或益生菌为大肠重新殖入了有益菌种并使酵母菌和其它病菌得到抑制，消化恢复正常。与此同时，行为，感知和语言发展开始得到改善。,1、某些营养补充剂（而不是全部）可以作为早期干预的手段（第一轮营养补充方案）与饮食干预同时实施。第一轮营养补充剂通常包括消化酶，B6,加镁，鳕鱼肝油，维生素C,锌，钙，牛磺酸，或许还有蛋氨酸。B6的混合或者复合形式，其他维生素或者辅助性的营养物质，如果可以忍受（不过敏）的话，也可以服用；必须脂肪酸伴随抗氧化剂维生素E有可能有帮助。在这个阶段服用其他营养补充剂就可能产生问题，包括行为问题；比如除牛磺酸外的氨基酸，SAMe,肌肽(carnosine),DMG和TMG之间的错误选用,在干预初期,排毒剂是强烈反对使用的.,两点重要经验,2、当消化功能改善，食物过敏得到治理，肠道菌群失衡得到治疗等全部完成后，可以开始第二轮营养补充方案。第二轮营养补充剂包括B12或者甲基B12,叶酸,DMG或者TMG,谷胱甘肽,氨基酸,肌肽(carnosine),肉(毒)碱(carnitine),SAMe.免疫系统增强物(初乳,草药).两个营养补充阶段之间,当肠道菌群数量得到处理的时候,需要补充益生菌(probiotics),适用于所有补充剂的四大准则,（1）总是从小剂量开始服用。你或许看不到任何变化，这就是你可以增大剂量同时必须仔细观察的信号。（2）一旦出现不良效果，立即停服补充剂；例外情况是消化酶或者益生菌，因为情况不妙是情况好转的前奏。但是，一般情况下，恶化代表着一直恶化，所以一旦出现恶化的情况日益严重或者不减弱的情况，立即停服。另外，如果一个补充剂没有显著的改善或者实验室测试结果变糟糕,停止服用它。,（3）除非例外情况，每次只引进一个补充剂。B6和镁需要一起服用，这是例外。复合型产品是许多营养物的混合体，所以可以尝试。如果有问题，就没有办法确定哪个成分是麻烦制造者；此时你不得不购买单一成分的营养剂，这么做实属无奈之举。（4）忠实地记录。不成功的事情同成功的事情一样重要。记录下恶化的症状，因为你将来可能还要重新尝试这个营养补充剂，不要忘记记下剂量和牌子。,（1）牛磺酸和镁具有互相增强的作用，牛磺酸是保护镁的营养物质。（2）牛磺酸是形成胆汁盐所必需的成分，功能是协助吸收必须的油脂，包括维生素A,D,E.（3）牛磺酸是强力的抗氧化剂，可以中和次氯酸盐（4）牛磺酸的增补应该在尝试TMG之前（有时在尝试甲基B12之前）进行。,服用牛磺酸,（1）许多自闭症孩子体内缺乏必须氨基酸（2）补充氨基酸应该在完成饮食干预以及消化和菌群失衡得到改善后才可以使用。（3）氨基酸分析为营养补充