第五章-病例对照研究

病例对照研究,CaseControlStudy,第五章,第一节基本原理第二节研究类型第三节研究实例第四节研究设计与实施第五节资料的整理与分析第六节常见偏倚及其控制第七节注意的问题第八节与队列研究的比较,目录,第一节基本原理,基本原理研究示意图研究史,以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联,第一节基本原理,一、基本原理,病例对照研究特点回顾性由果因研究观察法不能验证病因,第一节基本原理,第一节基本原理,二、研究示意图,1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作最早出现病例对照研究的概念1926年LaneClaypon报告生殖因素与乳腺癌关系的研究,三、研究简史,第一节基本原理,1947年Schreck和Lenowitz包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill吸烟与肺癌的研究,第一节基本原理,20世纪60年代以来,第一节基本原理,孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系,第二节研究类型,病例与对照不匹配病例与对照匹配衍生的研究类型,第二节研究类型,一、病例与对照不匹配,从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数病例组人数选择对照没有特殊规定,第二节研究类型,二、病例与对照匹配,匹配/配比(matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配,第二节研究类型,频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配以病例和对照个体为单位进行匹配,第二节研究类型,匹配法注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:4避免“匹配过度（overmatching）”,匹配的目的提高研究效率控制混杂因素的作用,三、衍生的研究类型,巢式病例对照研究单纯病例研究病例时间对照设计,病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。,病例-队列研究病例交叉研究,第二节研究类型,巢式病例对照研究（nestedcasecontrolstudy）基本原理按队列研究方式进行选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随访随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止,第二节研究类型,匹配按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理按匹配病例对照研究方法处理资料,1992年Ross用巢式病例对照研究:上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系18244名中年男性队列中发现22例肝癌每例配5或10个对照检测研究开始时的尿样：发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后，为3.8(1.212.2)。黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据,第二节研究类型,病例-队列研究（case-cohortstudy）基本原理研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本,第二节研究类型,病例-队列与巢式病例对照研究的区别对照是随机选取，不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析,第二节研究类型,病例-队列与巢式病例对照研究的优点因果关系清楚资料可靠论证强度高省时省力省钱适合于分子流行病学研究,第二节研究类型,背景1994年Piegorseh、Begs等提出遗传与环境的关系交互作用病例对照研究和队列研究的效率费用,病例病例研究（casecasestudy）,第二节研究类型,应用前提条件在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值),基本原理,第二节研究类型,第二节研究类型,研究示意图,单纯病例研究,环境暴露,基因型,病人,+,-,+,-,+,-,第二节研究类型,OR=ad/bc当ORge1时,有正相乘模型交互作用当ORge=1时,无相乘模型交互作用当ORge1时,有负相乘模型交互作用,E+,E-,G-,G+,b,a,d,c,表5-1环境暴露与基因型,解决问题1991年美国Maclure提出病例交叉设计日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致?,病例交叉研究(case-crossoverdesign),第二节研究类型,暴露与某急性事件有关比较相同研究对象暴露情况在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间,基本原理,第二节研究类型,如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。,研究对象病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体病例部分“危险期,疾病或事件发生前的一段时间“对照部分”对照期,危险期外特定的一段时间研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较,第二节研究类型,例如据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。,第三节研究实例,研究背景研究方法研究结果,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现19661969年收治7例阴道腺癌患者年龄1522岁过去年龄均大于25岁7例在1522岁之间7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见,第三节研究实例,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例患者加上另一个医院例患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表5-2,研究方法,第三节研究实例,研究结果,第三节研究实例,第四节研究设计与实施,研究步骤病例与对照的选择样本含量的估计资料的来源与收集方法,一、研究步骤提出假设根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设,第四节研究设计与实施,制定研究计划选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法，或两者同时使用如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件病例与对照的来源和选择方法，病例的诊断方法样本大小的估计根据病因假设与研究所具备的条件,确定调查因素的种类,数量及其检测方法,并考虑调查因素中的混杂因素,第四节研究设计与实施,调查表的设计偏倚及质量控制措施调查的实施与期中分析资料整理与分析的方法所需费用的概算人员分工与需要的协作单位,第四节研究设计与实施,培训调查员与预调查实施调查资料的整理与分析提出研究报告,第四节研究设计与实施,二、病例与对照的选择对照的选择是整个研究的关键之一研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。病例与对照选择的基本原则：代表性选择方法,第四节研究设计与实施,可比性,抽样匹配,第四节研究设计与实施,第四节研究设计与实施,第四节研究设计与实施,（一）病例的选择选择病例的要求诊断可靠使用金标准选择确诊的新病例,第四节研究设计与实施,回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少,来源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部医院住院或门诊的病例,第四节研究设计与实施,代表性好工作开展比较困难耗费人力物力,病例,比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差,（二）对照的选择原则候选对象必须来自于产生病例的总体意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。,第四节研究设计与实施,对照与病例比较的方法成组比较法（groupcomparison）匹配法（matching）,第四节研究设计与实施,频数匹配个体匹配,来源研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等,第四节研究设计与实施,三、样本含量的估计有关参数人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）RR的近似值OR值（查阅文献或预调查获得）值把握度,第四节研究设计与实施,方法查表法公式法：求病例对照研究样本含量的公式或近似公式,第四节研究设计与实施,暴露组患病率,对照组患病率,例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。某市普通人群中吸烟率P0=30%OR=5.0=0.05把握度0.90问需要多少病例与对照?,第四节研究设计与实施,、值查表，Z为1.64，Z为1.28代入公式得：病例组与对照组，各需28人。如代入近似公式计算，所得结果与原公式很接近(n=29.5),第四节研究设计与实施,病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*n,第四节研究设计与实施,1:1匹配设计总对子数,第四节研究设计与实施,四、资料来源与收集方法资料的收集在病例对照研究中十分重要方式方法不恰当，收集的资料就不可靠统计处理无法纠正的系统误差资料来源医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得,第四节研究设计与实施,调查含义及遵循原则询问调查是个十分复杂而又细致的工作调查是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴。被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题从拟订调查表开始到调查完成，不论哪一步不恰当，都会产生偏倚,第四节研究设计与实施,调查表的设计需要多学科专家的参与（流行病学、临床医学、统计学、心理学、社会学）调查实施前对调查员进行细致而严格的培训编写调查员手册监督与审查总之，调查员的素质、调查的好坏是取得研究所需要的可靠资料的关键所在，应十分重视。,第四节研究设计与实施,第五节资料的整理与分析,均衡性检验成组比较法资料的分析1:1配对资料的分析混杂因素作用的估计与分层分析,一、均衡性检验检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验,第五节资料的整理与分析,二、成组比较法资料的分析2检验是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？可用传统的四格表公式也可用antel-Haenszel(M-H)方法,第五节资料的整理与分析,M-H法,第五节资料的整理与分析,两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算OR,四格表法,OR计算与可信限的估计及意义病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值,第五节资料的整理与分析,与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。前提条件所研究疾病的发病率（死亡率）很低病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则OR值就很接近甚至等于RR值,第五节资料的整理与分析,第五节资料的整理与分析,结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.183.78之间,三、1:1配对资料的分析匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析先将资料列成表5-4的格式注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数,第五节资料的整理与分析,第五节资料的整理与分析,食管癌发病因素的研究中发现，吸烟与发病有关，男性的资料归纳成表5-6,第五节资料的整理与分析,2=11.28,OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍OR95%可信限,四、混杂因素作用的估计与分层分析配比法分层分析,第五节资料的整理与分析,第五节资料的整理与分析,表57,按饮酒与否分层计算OR值,第五节资料的整理与分析,饮酒者中吸烟的OR(2.98)稍高于不分层OR(2.87)不饮酒者中吸烟的OR(1.67)却低得很多表明饮酒是混杂因素，饮酒似可加强吸烟的作用,按饮酒与食管癌的关系列表计算2=31.9,RR=2.29可见饮酒与食管癌有联系,进行齐性检验齐性检验合并与OR值OR值无明显差别，则饮酒是混杂因素合并OR值OR值有显著差异，则饮酒是明显混杂?合并OR值本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与2,第五节资料的整理与分析,计算合并OR与2值公式（M-H法）：合并合并,第五节资料的整理与分析,第五节资料的整理与分析,=37.74,=2.42,经饮酒分层调整后，吸烟的2与OR（即合并2与合并OR）虽较未调整的2(55.5)与OR(2.87)为低，但仍有一定强度与统计学上的显著性。吸烟与食管癌之间有显著的关联饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟的作用,2,M-H,表5-9分层计算结果整理表,病例对照研究中偏倚的种类对照选择中的偏倚匹配研究方法的偏倚收集资料过程中的偏倚,第六节常见偏倚及其控制,一、病例对照研究中常见偏倚的种类选择偏倚（selectionbias）产生原因选择的研究对象不能代表总体人群最常见偏倚伯克森偏倚（Berksonsbias)选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异例如高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率显然各不相同入院率的不同就可造成偏倚。,第六节常见偏倚及其控制,选择偏倚的控制尽量合理地选择病例与对照尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照,第六节常见偏倚及其控制,信息偏倚（informationbias）回忆偏倚病例对照研究的主要弱点，很难完全避免,第六节常见偏倚及其控制,混杂偏倚（confoundingbias）病例对照研究遇到很多混杂因素不易识别不易确定控制混杂因素作为匹配因素分层分析进行多因素分析(限制）,第六节常见偏倚及其控制,二、对照选择中的偏倚选择的对照缺乏代表性与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照有意不暴露于可疑病因的疾病病人作为对照,第六节常见偏倚及其控制,三、匹配研究方法的偏倚匹配过度将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成匹配过度的影响可使研究得不出结果真实的结果被歪曲了浪费不少工作量匹配因素用明确的混杂因素匹配因素不要过多如性别、年龄、种族、社会经济水平等,第六节常见偏倚及其控制,四、收集资料过程中的偏倚资料收集过程容易产生的信息偏倚回忆偏倚病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚倾向性被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服,第六节常见偏倚及其控制,第七节实施病例对照研究应注意的问题,假设目的是否清楚？疾病与暴露变量的定义明确？病例与对照的来源，诊断方法？新发病例还是现患病例？排除标准是否明确？,第七节实施病例对照研究应注意的问题,抽样的方法与样本大小的估计是否明确？病例与对