抗癌药物的药代动力学--李苏.ppt

抗癌药物的药代动力学,中山肿瘤医院李苏,*介绍药物在体内的过程*介绍药代动力学参数及其意义*抗癌药物药代动力学参数及其应用,药代动力学：主要是研究药物在人体（主要是患者）的吸收、分布、生物转化和排泄过程的动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。药物吸收分布代谢排泄排出体外,药物在体内的过程,药物跨膜转运生物膜的结构和功能外在性蛋白质亲水性氨基酸组成吞噬作用和胞饮作用内在性蛋白质疏水氨基酸组成主动转运通道,药物转运方式被动转运特点：高浓度低浓度不消耗能量，无竞争性的抑制滤过：肾小球滤过（离子、水、水容性小分子）简单扩散：胃和肠的吸收,载体转运概念：生物膜的双脂质中镶嵌的蛋白质具有载体作用，当它被催化时，能与底物结合产生构型改变，允许底物通过。特点：要载体中介，转运速率快易化扩散主动转运,药物吸收1、静脉注射注射快速滴注恒速滴注起效时间快稍慢较慢最高浓度-药物浓度-滴注速度-滴注速度-滴注速度总剂量特点血药波动血药浓度波动小安全性较大维持峰浓度,2、皮下、肌肉注射通过毛细血管壁吸收。达峰时间慢，血药浓度维持时间长。吸收速率比口服给药快。吸收速率制剂的溶解度给药局部组织的血流量。,3、肺部吸收药物通过肺泡上皮而被吸收，药物在肺泡及支气管的浓度高而全身血浓度低，这样有利于产生局部治疗作用，减少全身不良反应。4、粘膜及皮肤吸收,5、消化道给药-舌下给药：吸收速率快，起效快。适合在胃肠道或肝首过作用强的甾体类的药物。-口服给药：大部分通过简单扩散方式转运，少数载体转运特点：吸收面积大、时间长剂型与吸收速率有关-直肠给药;1/31/2药物首过作用，吸收常不规则，不完全,药物分布-血浆蛋白结合酸性药物白蛋白结合碱性药物a1酸性糖蛋白或脂蛋白结合血浆蛋白结合率高而治疗范围窄的药物，药物与血浆蛋白结合程度会对药效和不良反应产生影响顺铂，泰素,-药物与局部组织结合（储存现象）是药物对某些细胞成分具有特殊亲和力的表现，其在体内的分布依赖于血浆蛋白及组织结合，且以游离型药物达到平衡药物本身结构，器官的血流速度、流量有关肾脏0.25min肌肉40min脂肪2.8d,药物转化：脂溶性降低，极性增加，易排出体外前药活性药物活性代谢物非活性代谢物结合型衍生物,形式1、氧化:微粒体酶氧化，非微粒体酶氧化2、还原：微粒体酶还原，非微粒体酶还原3、水解4、结合,药物生物转化的主要酶系CYP酶系统（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3ACYP2DCYP2CCYP1A,CYP2ECYP3A4是最常见的酶，易被药物诱导和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多态性影响药物生物转化的因素-遗传因素-药物相互作用-其它因素,药物的排泄肾排泄-肾小球滤过-肾小管分泌-肾小管重吸收药物排泄滤（1-FR）*(滤过率分泌率),胆汁排泄-主动分泌过程能主动分泌，药物是极性物质，相对分子量不超过300血液循环肝脏胆囊小肠其他：汗液，唾液，泪液排泄或从肺呼出,药代动力学参数,房室模型概念：按动力学特点把身体视为若干个房室接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视为一个房室与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等相关,药代动力学参数,一室模型DD,D,二室模型中央室周边室DD,D,D,一室模型vs二室模型一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体划分为两个房室（血流量度、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡,半衰期（t1/2）定义：药物的血浆浓度下降一半所需的时间，包括t1/2和t1/2消除半衰期是指消除相时药物的血浆浓度下降一半所需的时间意义：单次给药后，经过56个t1/2，体内药物基本消除干净（消除96.9%）定时定量多次给药经5个t1/2到达稳态血药浓度,表观分布容积（Vd,L.kg-1）定义：假设药物均匀的分布于各种组织与体液，且其浓度与血液种相同，在这种假想条件下药物分布所需的容积。是一个数学概念，并不代表具体的生理空间代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数,应用1、估算血容量及体液量2、反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度正常体液值：0.6L/kg药物Vd为0.10.3L/kg，表明药物不易进入组织药物Vd0.6L/kg，表明组织蓄积根据表观分布容积调整剂量,意义：反映药物分布的广泛性与组织结合的程度，如果药物具有大的分布容积时，此药排出就慢，且其毒性要比V小的药物为大。对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。,血药浓度时间曲线下面积（AUC）定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度时间曲线，坐标轴和血药浓度时间曲线之间所围成的面积称为AUC。意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都与AUC有关，如卡铂的剂量计算。,稳态血浆浓度（Css）定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态，此时的浓度即稳定血浆浓度。所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期有关，一般给药后45个半衰期到达稳态。对于半衰期长的药物，常常给予一个负荷剂量,清除率（CL）定义：是指单位时间内整个机体和某消除器官能消除多少毫升血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容积。,肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收。若药物只是经肾小球滤过，正常CL大约为125ml/minCockcroft&Gault男性：CLcr(ml/min)=(140-年龄）体重（kg）72血清肌酐（mg/dl）女性：CLcr(ml/min)=0.85(140-年龄）体重（kg）72血清肌酐(mg/dl),*如果发生药物再吸收，清除率在1125ml/min，如果99的药物被再吸收，则清除率接近于1ml/min。*如果药物可由肾小管迅速主动分泌，那么在通过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除，清除率约为600700ml/min。*影响因素：尿液PH、血浆蛋白结合程度以及肾血流量。,肝清除率（CLH）CLH=QHfuCLintQH+fu.ClintQH:肝血流量，fu：血液中未结合药物分数Clint：肝脏总的内在清除活性影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性，药物在肝血窦中被摄取，药物被代谢和/或胆汁排泄消除,速率常数（k）定义：可定量的比较药物转运速率的快慢，速率常数越大，过程越快K：一级消除速率常数K12：二房室模型药物从中央室进入周边室的速率常数K21：二房室模型药物从周边室进入中央室的速率常数,生物利用度（F）定义：指药物吸收进入血循环的程度和速率，指药物吸收进入血液循环的相对量或吸收程度。,*在所有的药代动力学参数中，CL和Vd与剂量无关，只与病人本身的肝、肾功能，血浆蛋白清除率，血浆和尿的PH有关。*可以通过AUC和Css调节剂量，从而达到目标AUC和Css。Dose=AUCCLDose=CssVd,剂量减少AUC疗效减少CL减少剂量AUC不变CL正常剂量正常毒性增加更换药物100%doseaveragepatientAvgplasmaAUCAvgtoxicity,AvgtumorAUC100%dosepatientwithimpairedclearanceplasmaAUCtoxicityandtumorAUC60%dosepatientwithimpairedclearanceAvgplasmaAUCAvgtoxicity,AvgtumorAUC,抗癌药物药代动力学参数及其应用,环磷酰胺525原型药物排泄70经肝脏代谢中度肝功能损害-暴露在药物活性并没有改变，不需调整剂量联合用药西咪替叮-提高4-OHCTX血药浓度吗啡、泼泥松龙-抑制CTX代谢转化年龄70y的患者，骨髓抑制发生率增加,异环磷酰胺年龄60yt1/26.03h2.25Gamelin等人研究每周给药方案，8h恒速静脉滴注，探讨了根据DPD酶活性调节剂量。治疗窗：Css：20003000ug/LAUC：1624mg/L.h,Capesitabine（5-Fu口服剂体药物）食物减少希洛达血中浓度和血浆中的AUC，因此食物避免未预期的药代动力学行为抗酸药不影响药代动力学行为老年患者胃肠道功能的改变影响药物的吸收血浆蛋白结合率5470从肾脏排泄年龄对药物在体内的药代动力学行为影响不大。,肾功能损害需调整剂量CLCR3050ml/min75CLCR50ml/min不需调整剂量CLCR1.6mg/dL，增加药物对肝脏的毒副作用，减少剂量。肌酸1.6mg/dL机体对药物敏感性增加皮肤毒性，肾功能损害。CLCRt1/2与年龄和性别相关年龄，t1/2，女性，ty2,Etoposide口服饱和性100mg76%400mg48%差异性2575年龄CLAUC血液的毒性老年人建议减少剂量，治疗药物监测3050经肾脏排泄CLCR60ml/min85%CLCR45ml/min80%CLCR30ml/min75%肝脏对其代谢不很清楚,肝功能损害，并不产生肾对其代谢等率的增加而弥补。,蛋白结合率90白蛋白减少后骨髓抑制游离药物血液的毒性与未结合药物下相关未结合药物血浆白蛋白胆红素可以将VP16从白蛋白结合中转移出来高血红素CfreeVP-16VP-16总的药物全量清除率在低80h年轻20h原因：老年人患者DNA修复酶的活性差-毒性（血液学毒性呕吐）老年人肾毒性并不增加原因肾小管重吸收减少，GFR人体在药物暴露时间,小结：年龄-AUC，毒性避免应用大剂量的Pt。PS状态好，没有并发症的老年患者可以采用滴注方式给药。,奥沙利铂40药物红细胞结合红细胞量多（5106/l），存活期长被动扩散、主动转运、红细胞蛋白结合，与游离药物相比，延长t1/2，控制表观分布容积和多价结合反应。AUCfree与CLCR相关,3050肾脏排泄，CLCR（2757ml/min）不需调整剂量研究表明CLCR减少，延长t1/2，但并不增加毒性。与5-FU合用，药代动力学不改变。,卡铂药代动力学特点：77经肾脏排泄，CL主要由肾小球滤过率决定，AUC与CL有关而与BSA无关。卡铂根据AUC个体化给药的公式Calvertandco-workers公式Dose=AUCCLDose=AUCfree(GFR+25),CLCR计算方法：*51Cr-EDTA法繁琐，但准确性高*收集24h尿量法不准确*Cockcroft-Gault公式：CLCR-CG1.23(140-age)BW(0.85iffemale)SCR*Chatelut公式：Clcarboplatin=0.134+218BW(1-0.000457AGE)(1-0.314gender)SCR,欧洲研究表明，应用Calvert公式结合CLCR-CG和CLCR-24计算的AUC分别有10高误差和10的低误差，认为Chatelut公式较能准确的预测AUC日本研究刚好相好，认为Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC。中国研究Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC,能达到个体化给药的目的。,药物给药方案t1/2VssClHCPT30min静脉滴注1.61070CPT1130min静脉滴注14.215715topotecan30min静脉滴注2.211328339-AC静脉滴注72h11.14.519511424.5,CPT-11CPT-11carboxylesteraseenzymeSN-38UGT1A1SN-38-glucuronic闭环结构与血浆蛋白结合稳定SN-38CPT-11,topotecan蛋白结合率6595血浆蛋白低调节剂量与顺铂联用，增加游离SN-38浓度,转化率有关315，且个体差异大高毒性大，疗效好低疗效差肝功能损害的患者，AUC增加，毒副反应也增加1120%经肾脏排泄老年患者首剂量最好减少,Topotecan蛋白结合率35，血浆蛋白低-影响不大肾排泄率约占40中度肾功能损害需调整剂量1.5mg/m2/day5dayevery3weeks1.5mg/m2/dayCLCR60ml/minCLCR3960ml/min1.5mg/m2/day（未接受过强烈化疗）1.0mg/m2/day（接受过强烈化疗）CLCR2039ml/min1.0mg/m2/day（未接受过强烈化疗）0.75mg/m2/day（接受过强烈化疗）,骨髓抑制、腹泻与topotecan在血浆中的AUC有关，且中性粒细胞减少与AUC呈S型曲线，因此可以用测定AUC来调整剂量。年龄与topotecan清除率有关，AgeCLCR相关老年人CLCR-调整剂量唾液中topotecan与血液中topotecan浓度相关。,PaclitaxelDocetaxel药代动力学模型三室三室t1/21020h1020hCL2025L/ha36L/h,Paclitaxel(特素)蛋白结合率97,t1/20.34h,t1/25.8h肝脏CYP系统代谢(CYP2C8和CYP3A4)，因此相同代谢酶的药物将影响其药代动力学行为白蛋白过少症肝功能损害调节剂量AST不超过正常值的2倍胆红素1.5mg/dL135mg/m2。1.6胆红素3.0mg/dL75mg/m2胆红素3.0mg/dL50mg/m2。,175mg/m2肾消除达到饱和剂量血药浓度不成比例neutropenia(0.050.10umol持续时间有关)长时间滴注。毒性作用大，并没有预示抗癌活性的增加皮质酮增加Paclitaxel毒性，Amiforstine保护正常组织，不影响药物疗效ATP70sVS70s药代动力学行为没改变,Docetaxel(紫杉特尔)蛋白结合率94肝脏CYP3A4酶代谢药物间相互作用酮康挫丁苯哌丁醇，红霉素。CYP3A4酶活性是Docetaxel体内代谢个体差异的主要原因。人体药代动力学研究显示：ageCL7%白蛋白减少症CL8%碱性磷酯酶，氨基转移酶，不正常，胞红素正常剂量25,VincristineVinblastineVindesineVinorelbine药代动力学模型三室三室三室三室半衰期（min）553.0mg/dL75%有研究认为只有严重肝功能损害，入肝脏肿瘤占75，才需减少剂量,18经肾脏排泄-肾功能损害影响不大年龄65y3mg/dL255mg/dL不使用个体差异大，胆红素3mg/dL,首个疗程的AUC需测定，个体化疗药。,Pirubicin（吡喃阿霉素）经肝脏代谢CLAST有关与胆红素，碱性磷酸酯酶、蛋白、肌酐无关AST预示吡喃阿霉素的药代动力学行为经肝脏代谢,Idarubicin（去甲柔红霉素）大部分经肝胆管排泄，极少部分经肾脏排泄。肝脏代谢活性的去甲氧柔红霉素（经肾脏排泄）血清肌酐=2mg/dL75%肝脏中度，高度损害-剂量调整总胆红素1.55.0mg/dL50AST60180U/L总胆红素5.0半衰期Age6060hCL50%40mg.生物利用度,CSF浓度1/30plasmalevels.(610-6mol/L)半衰期12h脑膜病t1/2.延长，毒副作用增加CLCR60ml/min剂量65%CLCR45ml/min剂量50%CLCR30ml/minNodataDoseMTX=NomaldoseCLCR/70,抗癌药物根据PK参数给药,抗癌药物常规给药是依据体表面积（BSA）给药依据：BSA与基本代谢速率相关BSA与血容量成正比BSA与肾小球滤过率成正比有些药物如sulfadiazine依据BSA给药，血药浓度与剂量成正比。,不足之处：Gehan和George应用DuBois公式计算401例人的BSA，直接测定BSA,发现DuBois公式有15过高偏差。BSA与PK参数无关如果按BSA给药，不同病人的Cl和AUC应该相同，但实际上AUC和CL存在很大的变异。,PK参数与毒性的关系5FUAUC30mg.h/LassociatedwithgastrointestinaltoxicityandleukopeniaCss1.5umol/LorlowCLassociatedleukopeniaCarboplatinAUCofplatinumcorrelatedwiththrobocytopeniaDoxorubicindoxorubicinAUCcorrelatedwithleukopenis,andthrombocytopeniaCPT-11DiarrheacorrelatedwithAUCofCPT-11andSN-38TopotecanAUCandCsscorrelatedwithhematologictoxicity,AUCcorrelatedwithmyelotoxicityandseverityofdiarrheaMethotrexateMucositisandmyleosuppressioncorrelatedwit