什么是药物半衰期,药物半衰期的注意事项

什么是药物半衰期,药物半衰期的注意事项 药物半衰期与合理用药 南京军区南京总医院（210002）蔡明虹 谈恒山 李金恒 药物半衰期（t1/2）有称生物半衰期与生物半效期，指血中药物浓度下降一半时所需的时间。消除相半衰期是指药物进入末端相的药物半衰期，通常用t1/2（一房室模型）、t1/2（二房室模型）t1/2（三房室模型）来表示。由于药物消除相半衰期在合理用药中的重要地位，其越来越被临床医师认识、接纳、重视。 1通过消除相半衰期可预知体内药物的变化轨迹 11一次性用药或长期用药停药后5个t1/2（指消除相半衰期以下同），药物在体内的浓度已消除 95% ，也就是说此时患者体内的药物浓度已基本消除，没有特殊病理，生理等因素造成t1/2的明显改变的话，就没有监测血药浓度的必要，如氨茶碱停药3dt1/2（812h），地高辛停药 10dt1/2(3651)h。若患者停药时间小于5个半衰期突然发病，此时加用静脉负荷用药需注意用量，用药速度不易过快，否则非常容易引起药物的中毒。 12连续用药达7个消除相t1/2，血药浓度可达 99%稳态。也就是说此时患者体内的药物浓度已基本达到一个稳定状态。这时监测血药浓度，对长期用药的患者来说，最具有价值。医、药工作者可根据血药浓度监测结果给患者调整一个比较理想的用药。如某患者服氨茶碱0.1g，1次/ 8h，共 3d 后测得茶碱血浓度为6ug/ml，患者肝、肾功能稳定，无增减用药的话，即可改用药方案为氨茶碱0.2g，1次8h。若患者病情严重，多脏器衰竭，药物品种用的较多，其中不乏有药物相互作用的可能性，最好在用药23个t1/2时即监测血药浓度，如此时血药浓度已达治疗范围，说明患者 t1/2较长，用药量偏大，需立即减量应用，否则稳态时会造成药物中毒。等到药物达稳态时再复测一次血药浓度，同时，测肝、肾功能，这样可使医药工作者心中有数。如患者病情不稳定，特别是肝、肾、心脏等功能变化较大，此时患者药物半衰期往往处在动态变化之中，需随时监测血药浓度，方可保证用药方案的准确性。 2通过消除相半衰期确定给药方案人类有许多疾病要求治疗药物在人体中的浓度波动在一个最佳的治疗范围内，过高会导致不良反应的增加，甚至引起死亡，过低又不能起到较好的治疗作用。例如降压药、解痉止喘药、强心药、抗癫痫药等。这种情况就需要通过消除相半衰期来确定给药方案。 21超快速消除类（t1/21h）。此类药物大多吸收快，消除亦快，不易在体内蓄积，可多次应用，如用药不当，亦可使血中药物浓度偏低而达不到治疗效果。如青霉素静脉用药，若静滴时间过长，虽然体内维持药物浓度的时间较长，但达不到抑菌浓度（ MIC），疗效差，还易引起细菌耐药性。因此，此类药物易快速进入体内，使血药浓度升高而达治疗目的，或可加大用药量，使血药浓度高出 MIC数倍，用冲击治疗的方法，使血中药物较高浓度保持较长时间以达较好的疗效。但必须注意的是血药浓度并非无限制的越高越好，要注意过高的、血药浓度是否会引起患者药物不良反应，比如青霉素的脑膜刺激症状。因此，合理的用药方案， 必须兼顾。如青霉素可溶在100200ml液体中，根据用量的大小，0.51h滴完，如超剂量应用，应延长滴注速度或增加输液量。对于免疫功能低下的患者，仍主张每日多次大剂量给药的方法。 2.2快速消除类（t1/2=14h）。此类药物吸收亦较快，消除偏快，也主张多次应用。由于其消除快，往往易忽视一些药物的体内蓄积，长时间用药会使毒性增加。如氨基糖苷类抗生素，随着用药时间的延长，其K21（室间转运速率常效）明显延长，Vdss（稳态后的分布容积）明显增加，使谷浓度升高，说明组织中有蓄积，故造成肾耳毒性增加，因此氨基糖苷类抗生素可用每日一次的用药方案，即增加了血中药物的峰浓度，加上其较长的 PAE，达到较好的杀菌效果，又降低了血中药物的谷浓度，减少了毒副反应的发生，使用药更安全合理。 2.3中速消除类 （t1/2=48h）。此类药物理主张 34次/d的给药方案，最好1次/ 6h或1次/ 8h，使血药峰谷浓度波动在最小范围中，一方面比较安全，另一方面可减少晚上到次日晨由于服药时间长引起血药浓度下降而造成疾病的复发，如氨茶碱、扑痫酮等。但如此服药往往会影响患者的休息，为此这类药物的缓释片是发展的方向，如茶碱缓释片优喘平，葆乐辉等，它们可使血中浓度维持 12h及 24h，每日仅需服2次（1次/ 12h ）及1次即可。 2.4慢速消除类（t1/2 =812h）。此类药物主张 23次/d 的给药方案，最好为1次/8h或1次/ 12h。如戊丙酸钠、硝苯吡啶。由于病人长期服药，仍感 23次/d 的服药方法不便，为此，这类药物的缓释片也不少，如德巴金为丙戊酸钠的缓释片，可维持血药浓度24h，伲福达为硝苯地平控释片，可维持血药浓度 1224h 。 25超慢速消除类（t1/224h）。此类药物可1次/ d或数日一次服用，但前者优于后者，因为1次/d服药剂量往往比 1次/隔日服药剂量小一倍，其血中药物浓度波动范围要小的多，且每天定时定量服药，这样更安全，也比较符合人体的生理规律，如地高辛（t1/2=3651h），利维爱（t1/2=48h）等。 26非线性动力学类。此类药物t1/2随剂量的变化而变化，变化情况往往因人而易，用药剂量较难掌握。若长期应用最好在血药浓度监测下调整用药方案，在接受治疗浓度时最好小剂量的增加服药量，以防血药浓度突然升高而中毒，如苯妥英钠等。 3灵活掌握消除相半衰期 31 t1/2与 PAE由于?-内酰胺类，氨基糖苷类，氟喹诺酮类药物大多t1/2较短，以往多为23次d的用药法。 近年来，人们对抗菌药物 PAE认识不断深入，认为给药间隔时间可根据药物浓度 MIC或 MBC的时间加上 PAE的持续时间来确定。因此 PAE已成为合理用药中的一个重要参数。由于 PAE的长短与药物剂量（浓度）呈依赖性；与抗菌活性成正比关系；与患者机体的免疫系统有直接的关系，因此不同类型的药物其 PAE长短不同，如氨基糖苷类及喹诺酮类抗生素 PAE要比内酰胺类抗生素更强、时间更长、更适合1日1次的给药方案。一般认为氨基苷类峰值浓度与最低抑菌浓度MIC比值为 510为最佳，每日一次的用药法比每日多次用药方法安全、有效、经济、合理，提高了药物的价值效应。氟喹诺酮类药物在安全用药的前提下尽可能采用大剂量用药，每日一次的用药方法比多次用药更为安全，但应注意多数氟喹诺酮类药物杀菌作用的量效关系呈双相变化，即药物有一最强杀 菌浓度，高于此浓度时，药物杀菌活性反而随浓度增加而减弱。青霉素类抗生素一般主张12次d冲击疗法。 32影响 t1/2的生理因素；影响 t1/2的主要生理因素为年龄，随着年龄的增长 t1/2会明显延长，随着用药时间的延长，老年人对低浓度有一定耐受性，但对过高的浓度又比较敏感，易出现中毒，也就是治疗窗变窄。此时，对于安全范围本身就比较小的药物最为安全的办法就是使血药浓度波动在治疗的下线，波动范围越小越好。如地高辛 0.125mg ，1次/d的用药方案不如 0.0625mg，1次/ 12h安全有效。影响 t1/2其次的因素为种族差异，不同种族的人群其药物代谢酶活性不同，t1/2亦不同，就是同一种族，药物代谢酶也分快代谢与慢代谢，慢代谢比快代谢 t1/2延长数倍或更多。这必须引起重视，且其有家族遗传性。 2.3影响t1/2的病理因素：影响消除相半衰期的主要病理因素为：以肝脏代谢为主的药物，在肝脏衰竭时 t1/2明显延长，以肾排泄为主的药物，在肾衰竭时t1/2明显延长；心衰可导致全身脏器淤血，使药物的t1/2明显延长。如：袁X，女，84岁，诊断：冠心病、房颤、慢性心功能不全、高血压病、，左侧脑梗塞后遗症等。患者在住院期间曾短时间用过地高辛 0.125mg，1次/日，在用地高辛期间因病情变化而出现过急性肾功能衰竭，经治疗好转，此期间可明显发现地高辛t1/2随血清肌酐 Cr的变化而明显变化：Cr 342mol/L，t1/2 345h；Cr 258mol/L，t1/2 110h；Cr 138mol/L，t1/2 87h。此时必须根据病情变化随时调整用药方案。 34药物相互作用的影响：药物的相互作用亦可引起 t1/2明显延长，此时最好结合血药浓度的监测来判断用药方案。 35多种因素影响时，消除相半衰期对用药方案判断的重要性。最难以判断用药方案的患者为患有多种疾病，伴有多脏器损害，病情在动态变化中，药物相互作用又可能存在多种影响的患者。此时，由于病情危重不允许有差错，干扰因素多，临床医师难以确定用药方案，此时可监测消除相两点血浓度，Co（第一点），Cp（第二点）。用 K=-ln(Cp/Ct )/t公式为（t为两点间隔时间），计算出t1/2 =ln2/K，用此时的 t1/2判断用药方案可达到良好的效果。如：聂X，男，76岁，诊断：慢性支气管炎48年、慢性阻塞性肺气肿、肺心脑病、肺癌等，患者病情危重，气管切开。在病情相对稳定时服氨茶碱 0.2g，1次/ 8h，t1/2 8.2h。后病情恶化，先后出现呼吸衰竭、心衰、肾衰、大咯血、几次呼吸、心跳停止，在病情动态变化过程中，我们先后计算出：t1/2 15.8h，改用药方案为 0.1g，1次/ 6h；t1/2 23.3h，改用药方案为 0.1g ，1次/8h，使血药浓度始终保持在正常范围，积极配合临床抢救成功。随着临床药学的发展，从常规用药方案逐步过渡到个体化用药方案。消除相半衰期是个体化用药方案的一个重要参考因素，灵活掌握消除相半衰期，可使用药更合理，不仅可提高治疗效果，最大限度的减少药物的不良反应，还可提高病人的生活质量 如何根据药物半衰期确定给药方案？ 根据药物半衰期确定给药方案时，应注意以下几个问题： ( l ）每种药物的半衰期都是一个平均数，其实际数字常因个体差异和药物间相互作用等因素的影响而有很大差别（详见本章第5 问），如林可霉素半衰期的高、低限是2 . 5 一n . 5 小时，地高辛的半衰期为12 一132 小时。所以，根据药物半衰期确定给药方案时，还应严密观察患者的用药反应，注意个体差异和药物间相互作用的影响。 ( 2 ）在一般情况下，为维持恒定的有效血药浓度，给药间隔时间不宜超过药物半衰期；为避免药物蓄积中毒，给药间隔时间又不宜短于其半衰期。现在国外文献推荐的简便给药法，是在已知药物半衰期的情况下，首剂加倍，以后按每一个半衰期给药一次作为维持量。实践证明这是一种行之有效的简便方法。但这种给药方法只适用于大多数半衰期在4 一8 小时之间的中速消除类药物，如氨茶碱和抑菌药磺胺类、四环素类等。 ( 3 ）对半衰期特别短（( 1 小时）的药物和药效半衰期明显长于血浆半衰期的药物，给药间隔时间应长于其半衰期。如杀菌性抗生素（青霉素类、氨基糖昔类、头抱菌素类）、抗结核药（异烟腆、利福平）和汗受体阻断药（普蔡洛尔、阿替洛尔）等。其依据是：杀菌性抗菌药物的疗效主要取决于血药浓度，而与持续恒定的血药浓度关系不大，故无需根据它们的半衰期给药。即使血中药物基本被清除，但它对未被杀灭的细菌的后作用，仍可维持相当一段时间，即所谓抗菌后效应；异烟麟半衰期约为3 . 5 小时（快乙酞化者为0 . 5 一1 . 6 小时，慢乙酞化者为2 一5 小时），若将全日量1 次口服比分次服的血药浓度要高、疗效要好（分次服仅能维持长时间的低血药浓度）。体外实验证明，结核分枝杆菌与异烟麟接触24 小时后，洗去药物，未被杀死的结核分枝杆菌的生长在数天内仍然被抑制，据此临床采用每周给药两次的间歇疗法，疗效很满意；利福平的半衰期为1 . 5 一5 小时，但其在肝内去乙酞化后仍具抗菌活性，且有明显的抗菌后效应，目前也多提倡全日量1 次顿服；汗受体阻断药普蔡洛尔（半衰期2 一3 小时）、阿替洛尔（半衰期6 一7 小时）的药效半衰期明显长于血浆半衰期（仔受体被阻断后作用较持久，多超过该药在血中的有效浓度时间；且低水平的血药浓度也有治疗作用；其肝内代谢物亦具有阻断任受体作用），临床资料证实，普蔡洛尔和阿替洛尔每日1 ? 2 次的疗效与每日3 一4 次相似。抗痛风药别嗓醇（半衰期2 一8 小时），半衰期虽短，但其代谢物别黄嚓岭（半衰期18 一30 小时）也具有母体别嗓吟醇的药理活性，故不能按母体的半衰期确定给药间隔时间，可将其习惯用法每日3 次改为每日1 次。血管紧张素转换酶抑制剂（除卡托普利外）的降压作用维持时间均显著长于其半衰期，因而也都采用每日1 次的给药方案。 ( 4 ）对半衰期（ 24 小时）特别长的药物，给药间隔应短于其半衰期。为方便用药，通常规定每日服药1 次（ J 、剂量），这样血浆峰、谷浓度变化极小。特别对治疗指数窄的药物，既安全方便，患者耐受性也好。 ( 5 ）抗菌后效应（PAE ) ：如上所述，由于任内酞胺类、氨基糖昔类、抗结核分枝杆菌和氟喳诺酮类抗菌药半衰期短，以往多用每日2 一3 次的给药方案，但近年来根据对PAE 的认识，对不同抗菌药和不同细菌PAE 时间相应延长给药间隔时间、减少用药次数（见本章第49 问）。 总之，半衰期是确定大多数（并非所有）药物给药间隔时间的重要依据，但还要根据具体药物的作用特点和个体差异等多方面进行综合分析而确定，方能达到用药安全、有效之目的 1.药物的血浆半衰期指( A) A 药物在血浆中的浓度下降一半所需的时间。 B 药物被吸收一半所需的时间 C 药物与血浆蛋白结合率下降的一半所需的时间 D 药物被破坏一半所需的时间 E 药物排出一般所需的时间 2.决定药物每天用药次数的主要原因是(E) A 吸收快慢 B 作用强弱 C 体内分布速度 D 体内转化速度 E 体内消除速度 3.葡萄糖的转运方式是(D) A 过滤 B 简单扩散 C 主动转运 D 易化扩散 E 胞饮 4.药学参数不包括(D) A 消除速率常数 B 表面分布容积 C 半衰期 D 半数致死量 E血浆清除率 5.多数药物主要的排泄途径是(A) A 肾排泄 B 肝排泄 C 肠道排泄 D 呼吸道排泄 E 腺体排泄 6.阿托品药理作用不包括(B) A 抑制腺体分泌 B 降低眼压 C 解除小血管痉挛 D 松弛内脏平滑肌 E 兴奋心脏 7.氨基苷类抗生素中过敏性休克发生率最高的是(A) A