刘杨-生物医疗工程领域的微系统技术与应用

微系统技术及其在生物医学工程中的应用刘洋上海交通大学微纳科学技术研究所生物医学是一门新兴的交叉学科，集微传感器、微驱动器、微流体系统、微光学系统和微机械元件于一体，广泛应用于生物学、医学、生物医学工程等领域。本文综述了生物医学的研究内容和发展方向，并给出了一些生物医学的研究成果。关键词生物微机电系统；生物芯片；生物传感器微系统技术及其在生物医学工程中的应用刘洋(微纳科学技术研究所)摘要生物医学微系统集成了微尺度传感器、执行器、微流控、微光学和结构元件，在生物学、医学和生物医学工程的许多领域得到了应用。生物医学是一个新的研究领域。本文介绍了生物医学的技术和发展概况，并列举了一些有代表性的生物医学实例关键词生物医学；生物芯片；生物传感器介绍近年来，科学家在微机电系统、纳米技术和分子生物学领域取得了无可争议的进展和突破。将这些技术结合起来形成一个更强大的分析系统已经成为科学探索的目标。微机电系统将微机电系统技术应用于生物和医学领域。最吸引人的是研究适合生物学领域的微器件和微制造系统。尤其是在寻找新基因、DNA测序、疾病诊断、药物筛选等方面，它是最有前途的研究方向。生物医学工程的研究内容主要包括体外生物医学诊断的微系统和体内生物医学治疗的微系统。微机械制造技术使生物医学工程具有微米级的特征尺寸，使设备和系统小型化，并实现生物医学诊断和治疗的快速、自动化、高通量和低损伤完成。生物电磁技术的大规模生产能力大大降低了生物医学诊断和治疗的成本，因此生物电磁技术已成为21世纪科学研究和商业化的主要研究目标。1生物体外微系统生物医学体外研究是一个用于体外生物医学诊断和治疗的微系统。研究主要包括生物芯片、生物传感器和相关微流体系统。这是一个广泛的研究领域，其中生物芯片技术是最具代表性的。这项技术一问世就引起了广泛的关注，并成为DNA测序、疾病诊断、药物开发等不可或缺的工具。1.1生物芯片技术生物芯片主要是指通过微加工技术和微电子技术建立在固体芯片表面的微型生化分析系统，具有分析速度快、自动分析、小型化、极高的样品并行处理能力、生产成本低等优点。生物芯片主要分为两类：阵列芯片和芯片实验室。阵列芯片包括基因芯片、蛋白质芯片、组织芯片、细胞芯片等。基因芯片是生物芯片技术中最成熟、最商业化的产品。它是基于核酸探针互补杂交的原理开发的。通过聚合酶链式反应，将DNA分子扩增数千次，通过荧光染色技术和芯片扫描系统采集每个反应点的荧光强度和荧光位置，通过相关软件对图像进行分析，可以获得相关的生物信息。蛋白质是所有生命活动的基础，受基因表达的调节。因此，基于样品中mRNA检测的蛋白质芯片是当前研究中备受关注的一种研究方法。蛋白质芯片是一种检测蛋白质间相互作用的芯片。它主要是基于抗原抗体特异性反应的原理。它将各种蛋白质结合在一个固体基质上，以检测疾病的发生和发育过程中分泌的某些特定蛋白质成分。蛋白质芯片是一种直接从体液中检测特定蛋白质的分子标记。蛋白质生物芯片可以分为两种类型，一种叫做“捕获蛋白质芯片”，另一种叫做“交互式蛋白质芯片”。第一代蛋白质芯片，像DNA芯片一样，是一种定性分析工具，可以用来分析样品之间相关蛋白质的相对表达丰度。它也可以作为DNA芯片的补充来研究蛋白质和基因表达之间的关系。未来将主要用于疾病诊断和药物开发领域。组织芯片和细胞芯片技术是近年来基因芯片技术的发展和延伸。他们将整个细胞或组织样品置于载体表面，通过识别与细胞或组织特异性结合的配体来研究一个或多个特定基因或其相关表达产物。虽然目前组织芯片和细胞芯片的产品不多，但由于未来五年市场的快速发展，我相信会有更多更好的芯片采访。芯片实验室是生物芯片技术发展的最终目标，这是由Manz等人在1989年运输年会上提出的。它集成了样品制备、生化反应和检测分析的全过程，形成一个微观分析系统。分析系统由加热器、微泵、微阀、微流量控制器、传感器和检测器组成，用于分析从反应物到产物的化学过程。本发明集成了样品注入、移动、混合、反应、分离和检测，具有分析速度快、样品消耗少、集成度高、自动化、便携等优点。1.2生物芯片的制备阵列芯片根据其结构分为二维平面点阵结构和三维结构。传统的生物芯片是二维平面点阵结构。他们使用固体介质如薄膜、玻璃和硅作为载体，并通过全自动、半自动或手动方法在载体表面点样。制造方法包括接触点添加法、分子封闭法、DNA合成法、喷墨法和原位合成法。这些方法可以在高密度的载体表面排列大量的生物探针，点阵密度可以达到每平方厘米105个。在核酸聚合酶链反应扩增技术的发展过程中，人们设计了一种微阵列诱捕式的核酸三维扩增结构。放大倍数可根据需要设计。在陷阱中发现了DNA探针，以避免交叉污染和聚合酶链反应过程中的反应产物污染。同时，DNA探针的长度不受限制，使得测量结果更加准确可靠。第一个微型三维聚合酶链反应芯片于1993年由美国劳伦斯利弗莫尔国家实验室的诺斯鲁普等人完成，空腔容量为50微升，周期约为1分钟。三维基因芯片的加工是基于微机电系统技术。二氧化硅是生物芯片的首选材料。通过表面和体硅/玻璃工艺，例如氧化光刻、化学气相沉积生长、掺杂、金属化、干法和湿法蚀刻、键合等，在硅片和玻璃的表面上加工含有微通道和微沟槽的基因芯片。同样通过微机电系统技术，可以加工包括各种微泵、微阀、加热器、温度传感器、微流体通道和微通道的芯片实验室，并且整个实验室的分析功能可以集中和固化在芯片上。使用硅和玻璃制造微阵列阱芯片具有耗时、费力、成本高等缺点。寻找更有效、更廉价的制造材料，制备适合生物领域的微器件，是生物微制造技术研究的又一热点。近年来，聚合物基微模型技术逐渐兴起，其中聚二甲基硅氧烷(PDMS)是最有前途的微模型材料。基于PDMS的微模型技术具有复制保真度在微米量级、易于制造和键合、大规模生产、成本低和特殊的光学性质(在230-700纳米波长范围内的光传输)等优点。这种微模型制造技术在生物芯片微细加工领域具有广阔的应用前景。PDMS芯片的基本制备过程包括：(1)阴模的制备；(2)成型混合物；(3)包装3)PDMS芯片。制备阴模的材料包括SU-8光刻胶、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、硅和其他材料。使用SU-8光致抗蚀剂和PUMA作为模具，通常只能获得二维结构，并且通过结合两个或多个二维结构可以实现三维结构。硅模具可以直接获得三维结构，避免了两个二维结构的精确对准。硅可以通过电感耦合等离子体(ICP)蚀刻，以获得足够深的反应池、流道和垂直侧壁。经过脱气、浇铸、固化、脱模、氧等离子体处理等工艺后，直接将PSMS混合物制成三维PDMS芯片。1.3生物传感器生物传感器是获取生物和医学信息的工具。生物传感器通过接收器和传感器将生物信号转换成电信号。自从1962年克拉克发明酶电极传感器以来，电极生物传感器取得了很大的进步。微生物传感器、免疫传感器、细胞传感器和组织切片传感器相继问世。电极型生物传感器将生物传感膜(酶、微生物、抗体、细胞、组织)置于转换电极表面，通过酶促反应产生氧、氨和氢，从而改变电极的电流或电压输出信号。微机电系统技术的发展为提高生物传感器的灵敏度、降低成本、减小器件尺寸等提供了广阔的空间。基于微机电系统技术的生物传感器正逐步商业化，其中微悬臂梁生物传感器最具代表性。悬臂梁生物传感器是基于扫描力显微镜(SFM)的工作原理。通过在微悬臂梁的一个表面涂覆特殊的生物活性物质，被测物质扩散到生物传感层中，在微悬臂梁的表面发生物理吸附或化学吸附，产生机械响应。悬臂梁在纳米尺度上的力学响应包括表面应力变化、热转换、质量变化等。这些物理变化或化学反应的结果被传感器转换成电信号并记录下来。悬臂梁由于其独特的结构和极小的几何尺寸，对微弱力的变化非常敏感，因此可以高分辨率地检测和跟踪生物分子。体内微系统体内微系统是指用于体内生物医学诊断和治疗的微系统。研究内容主要包括植入治疗微系统、微药物输送系统、精密手术工具、植入微系统、微人工器官、显微成像设备等。这些微系统结合了关键的微机电系统技术，如微传感器、微致动器、微泵、微阀、微针等。这是一个非常具有挑战性的研究方向。在生物目标或环境需要控制在微米量级的情况下，微驱动器起着非常重要的作用。微机电系统技术将微驱动器集成到微系统中，使微系统能够执行复杂的控制和操作。驱动模式包括压电、静电、磁、气动、热、形状记忆合金等。微操作器可以在驱动器的控制下操纵细胞、组织和其他生物目标，微手术刀可以在微电机的控制下非常精确地控制手术位置。超声刀的应用可以方便快捷地切割生物组织。植入治疗微系统包括视频辅助胸腔镜、内窥镜等。这些微系统通过触觉或视觉传感器、驱动器、人机对话界面等实现人体器官的诊断和治疗。该给药微系统包括植入式给药微系统和注射式给药微系统。基于微机电系统技术制备的微给药系统能够精确控制药物剂量，减轻患者痛苦，降低药物的毒副作用，提高治疗效果。用于注射给药的微针主要由氮化硅制成。同时，通过牺牲层技术制备的微通道#微针的直径可以减小到几十微米，长度可以达到几百微米。注射可以在不接触患者皮肤神经的情况下完成。脑深部刺激探针是植入式微器件的一项研究成果。在这项研究中，掺杂的多晶硅被用于制备电极和用于神经再生的微孔，这有助于帕金森病患者调节脑信号的正常传输并减少患者的身体震颤。人造视网膜是最具代表性的微型人造器官。基于CMOS技术开发的人工视网膜由微阵列光电二极管组成。MPD将光信号转换成微电流信号，然后通过微电极传输到组织或神经细胞。这对盲人来说是提高视力的一个极好的方法。微系统在临床生物医学中的应用3.1智能胶囊消化内镜系统胶囊内窥镜是基于微机电系统(MEMS)技术的，也被称为“智能胶囊消化道内窥镜系统”或“医用无线内窥镜系统”。它由胶囊和记录分析系统组成。胶囊呈丸状，内置摄像头和信号传输等智能设备，并涂有无毒耐酸耐碱塑料。这是一次性产品。它通过受试者的口服进入人体的消化道系统，通过消化道的蠕动使受试者在消化道中移动，并拍摄沿途的肠道内壁图像，从而医生可以通过图像记录器和图像工作站系统清楚地了解受试者体外的整个消化道状况，从而对患者的状况进行诊断，最后胶囊自行排出体外。专家称胶囊内窥镜检查具有检查方便、无外伤、无电线、无疼痛、无交叉感染、不影响患者正常工作等优点。它克服了传统方法不能更好检查小肠的“盲区”的缺陷，扩大了医生对胃肠检查的视野，是诊断胃肠疾病，尤其是小肠疾病的首选方法。被医学界誉为21世纪内窥镜发展的革命和方向。3.2用于检测人体体腔生理参数的微系统这种系统主要由“微型电子胶囊”、“便携式数据记录仪”和“数据处理系统”组成。总体尺寸一般不超过1025毫米，主要由微压力传感器功能模块、微温度传感器功能模块、微处理功能模块、报警信号发射功能模块和微电源管理模块组成。只要病人吞下去，它就会通过传感器检测病人体内器官的酸度或其他样品，并根据预设程序对检测结果进行分析和处理。目前，有多种微系统用于检测人体生理参数，如“血液分析微系统”、“糖尿病检测微系统”、“肾脏疾病检测微系统”、“尿蛋白检测微系统”、“肿瘤细胞凋亡参数检测微系统”、“智能胶囊测压系统”、“胶囊多种维生素检测微系统”等。如“智能胶囊测压系统”胶囊体积小(10毫米20毫米)，使用寿命长(130-200小时)，能完整记录慢性便秘患者全结肠的高振幅透射波量。3.3人类消化道药物应用的诊断和治疗微系统该系统由“控释药物芯片”、“生物传感器”、“药物池”、“电池”等组成。药物控释系统的胶囊设有微处理器和微处理器由微机电系统组成的微手术刀可用于精细手术，并可去除视网膜上的疤痕组织。由微机电系统组成的注射式微型医疗装置可以进入血管，刮掉引起心脏病的油脂沉积物，清除人体动脉中的胆固醇或疏通堵塞的血管，甚至可以检测和清除人体内的癌细胞。在一定程度上，它们可以替代传统的外科治疗和某些疾病的介入治疗。3.5微囊化组织细胞移植组织细胞移植可以在人体的颅内、腹腔、血管内、肌肉内、皮下、