EGFR-TKI耐药后治疗策略last.ppt

EGFR-TKI耐药后治疗策略,酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治,重复活检：观察越多，发现越多,Sequistetal.SciTranslMed2011,Adapted;Sequist,ASCO2012.,TKI获得性耐药的临床定义,EGFRTKI单药的治疗存在EGFR敏感突变或客观临床获益疾病进展(RECIST标准),JackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.,问题一：基于影像学评估的RECIST标准是否适用于TKI的耐药？(Continuoustreatmentbeyondprogression),61名EGFRM+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验,EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”,EGFRTKI,PD,获得性耐药,721天洗脱期,临床试验,mPFS19个月,Chaft,etal.ClinCancerRes2011,相关因素:TTP短(P=0.002),胸膜转移(P=0.03),CNS转移(P=0.01),与T790M无关,仍有依赖TKI控制的肿瘤,获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验,184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNSPD自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月,YuHA,etal.2012ASCOAbstract7527.,局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者,来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症(EGFR突变或ALK阳性)所有患者接受EGFRTKI或克唑替尼PFS1定义为进展9个月，无继发EGFRT790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS6个月vs.6个月：4.4月1.9月,HeonS,etal.2012ASCOAbstract7525.,获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗,73例获得性耐药患者56例进展后再次EGFR-TKI治疗患者的OS长于17例未再次治疗患者EGFR-TKI无治疗间期与获益间无相关性,HataA,etal.2012ASCOAbstract7528.,PPS多变量分析(成比例风险模型),延长NSCLC患者生存吉非替尼再挑战抑或进展后继续治疗,入组标准：在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者体力状况(PS)0-2分吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)没有接受过根治性外科手术或放射治疗主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响,NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.,基线特征,NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.,再次挑战：OS,NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.,吉非替尼再次挑战OS的COX分析,NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.,问题三：获得性耐药患者的管理策略？,晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理,研究人群,分组因素,疾病控制时间Durationofdiseasecontrol肿瘤负荷演变靶病灶VDI(volumedoublingtime)非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分临床症状6项0分：无症状1分：症状稳定2分：任一症状恶化或新发,227例III/IV期NSCLC患者,YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.,三种临床失败模式,YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.,疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2,疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1,疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到1,不同失败模式的生存分析,YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.,临床实践,YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.,问题四：是否能够对于耐药后的患者采取个体化的治疗方案？,EGFRTKI治疗肺癌的获得性耐药：获得组织是了解耐药的关键,Paoetal.2005.,骨病灶增大，肺病灶增大,以往不可逆EGFR-TKI的研究,阿法替尼+西妥昔单抗：II期临床研究,JanjigianYY,etal.ASCO2011;Abstract7525.,EGFR突变状态与MTD时的最佳疗效,确认的RR：40%；临床获益率：90%,JanjigianYY,etal.ASCO2011;Abstract7525.,全新的抗EGFRT790M突变选择型的EGFR激酶抑制剂,ZhouWJ,etal.Nature2009;462:1070-1074.,通过MET扩增引起的TKI耐药,Engelmanetal.Science2007;316:1040.,克服EGFRTKI耐药的治疗策略(进行中的研究),EGFRmut+NSCLC,Resistance,EGFRTKI,T790MMETampHGFoverexpMisc,Newagents,Chemotherapy,EGFRTKIcontinuation+chemotherapy,获得性耐药的治疗策略,总结,几乎所有接受靶向治疗的患者都会因为耐药的出现而复发耐药受到一系列不同的分子学机制调控单个患者中会出现多重耐药机制以耐药为靶点的联合治疗策略很有可能对治疗结局有最大的影响目前工作的终点在于发现其他类型的耐药，包括CNS的耐药机制,