病理生理学——肝功能不全

,第十五章 肝功能不全,目 录,第一节 概述,肝脏的大体解剖图,消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功能：氨、药物、毒物维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体,肝脏的功能,一、肝脏疾病的常见病因和机制,二、肝脏细胞与肝功能不全,肝小叶结构,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝细胞损伤,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,代谢障碍,糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不 能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少， 糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能 障碍,水电解质代谢紊乱,肝腹水： 门脉高压；血浆胶体渗透压降低； 淋巴循环障碍；钠、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮 ） 稀释性低钠血症（ADH ） 细胞水肿,胆汁分泌和排泄障碍,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积,凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC,生物转化功能障碍,药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH，雌激素等）,诱发肝性脑病,表现为肝病患者手掌的大、小鱼际及手指掌面、手指基部呈现的粉红色(融合或未融合)胭脂样斑点，压之退色，久者可形成紫褐色。如仔细观察可见许多星星点点扩张连成片的小动脉。,肝掌,蜘蛛痣,物质代谢障碍水电解质代谢紊乱胆汁分泌和排泄障碍凝血功能障碍生物转化障碍,肝细胞的损害,总结,机制,肝性脑病等,低血糖 低蛋白血症等,肝性腹水等,黄疸等,DIC,【肝性脑病，hepatic encephalopathy 】是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统机能障碍所呈现的精神、神经综合症。,第二节 肝性脑病,一、肝性脑病的病因与分类,物质代谢障碍凝血功能障碍免疫功能障碍黄疸生物转化障碍,早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变进而（二期）：智能改变随后（三期）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态,肝性脑病的分期,昏睡（可唤醒），精神错乱，易怒、暴躁,昏迷（对各种刺激无反应）,二、肝性脑病的发病机制,急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。,氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说氨基丁酸学说,1.生理情况下体内氨的来源食物蛋白质分解成氨基酸后产氨自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨,2.氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出,（一）氨中毒学说,肝脏鸟氨酸循环,鸟氨酸,瓜氨酸,精氨酸,尿素,（ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP）,NH3,NH3,ATP,产生增多肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌）细菌分解蛋白质产氨肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素肠内细菌尿素酶作用产氨上消化道出血蛋白质在肠道内细菌作用下产氨 肌肉收缩 肌肉中腺苷酸分解肾脏产生少量氨肠道pH的影响,血氨增高的原因,食管静脉曲张,氨清除不足 1、代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足 2、鸟氨酸循环的酶活力降低、底物缺乏 3、慢性肝功能不全门体分流不经过肝脏 4、肾功能不全，尿素排出障碍，泌氨障碍,血氨增高的原因,NH3,蛋白质,尿 素,正常情况氨的生成与清除,肠道,门静脉,肝衰时氨清除不足,肝鸟氨酸循环障碍,肝衰时,肠道,门静脉,NH3,蛋白质,尿 素, 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶A生成减少ATP -酮戊二酸消耗参与三羧酸循环的量减少ATP NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP,1 干扰脑的能量代谢,血氨增多引起肝性脑病的机制,ATP,主要是干扰脑内葡萄糖的氧化,乙酰辅酶A,丙酮酸,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,NAD,NADH,血氨增高,后果：乙酰辅酶A减少-酮戊二酸减少NADH减少ATP减少,干扰脑组织的能量代谢,氨对脑组织的毒性作用,脑内氨增多,乙酰辅酶A减少-酮戊二酸减少NADH减少ATP减少,2 脑内神经递质改变兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少抑制性递质谷氨酰胺、 -氨基丁酸增多,乙酰辅酶A,丙酮酸,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,NAD+,NADH,血氨增高,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,3 氨对神经细胞膜的抑制作用 干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布,细胞,干扰神经细胞膜的正常功能,NH3干扰Na+-K+-ATP酶K+ 内流减少神经冲动的形成传到受抑制,（二）假性神经递质学说,由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。,假性神经递质生成途径,假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。,正常,脱羧酶,肝衰,苯乙胺酪 胺,分解,单胺氧化酶,（三）血浆氨基酸失衡学说,特征： 芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（BCAA)减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸,原因及机制： 胰高血糖素增强组织蛋白分解代谢 肝功能障碍 芳香族氨基酸释放入血 肝功能障碍时芳香氨基酸降解减少 胰岛素组织摄取和利用支链氨基酸,血浆氨基酸失衡学说,发病机制,(Amino acid imbalance hypothesis),氨基酸失衡的机制,5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。,故：5-羟色胺既是抑制性神经递质，也是假性神经递质,（四） GABA学说,谷氨酸,当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要,氮负荷增加： 高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全血脑屏障通透性增强： 缺氧、水电紊乱、酸碱失衡脑敏感性增强 镇静剂，麻醉剂，止痛剂等,三、肝性脑病的诱发因素,四、肝性脑病防治的病理生理基础,(一)去除诱因 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅,（二）降低血氨减少氨的生成和吸收 禁食蛋白质，饮食以糖类为主 （三）提供正常神经递质 左旋多巴 （四）补充支链氨基酸 复方氨基酸溶液（五）肝移植,口服乳果糖增加肠道排氨,乳果糖,第三节 肝肾综合征,肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）肝硬化失代偿期或急性重