冠心病的治疗().ppt

冠心病治疗,马康华教授,CoronaryArteryDisease,LeadingcauseofdeathinAmericanAbout3-4millionheartattacksyearlythroughouttheworld30%deathrate50%deathoccurwithinthefirsthour,中国面临心血管疾病第二次浪潮-冠心病持续增长！-脑卒中居高不下！,WhatisCoronaryArteryDisease?,?,CoronaryArteries,RightCoronaryOstia,LeftCoronaryOstia,AorticValveCusps,CoronaryArteries,SinusesofValsalva,RightCoronaryOstia,LeftCoronaryOstia,AscendingAorta,LeftAorticCusp,PosteriorAorticCusp,RightAorticCusp,Copyright1989.Novartis.ReprintedwithpermissionfromtheAtlasofHumanAnatomy,illustratedbyFrankH.Netter,M.D.Allrightsreserved.,LeftCircumflexArtery,LeftAnteriorDescending,CoronaryArteries,LeftMainCoronaryArtery,AnteriorView,RightCoronaryArtery,1stDiagonalArtery,2ndDiagonalArtery,1st92:1355-1374.,冠脉疾病机理,AT各阶段的治疗方案不同,LibbyP.Circ2001;104:365,介入治疗ASA氯吡格雷肝素/LMWHGPIIb/IIIa拮抗剂Beta受体阻滞剂,改善生活方式控制危险因素ASA他汀类,控制危险因素ASA氯吡格雷Beta受体阻滞剂ACEI他汀类,无症状一级预防,急性期(MI,IS),稳定的CADPAD二级预防,治疗,经皮冠脉介入和冠脉旁路移植术等治疗技术取得了巨大进步，但药物治疗仍是冠心病治疗的基础，即使成功介入和手术治疗后的患者仍需坚持药物治疗，对动脉粥样硬化血栓形成病理生理机制的深入研究和大量循证医学证据的获取，使得近年来冠心病药物治疗取得了重要的进展，抗栓和调脂治疗中的概念不断更新，针对其病理生理机制的新型药物不断出现。,冠心病的基础治疗药物治疗,抗凝抗血小板治疗调脂治疗-受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)抗缺血治疗,抗凝抗血小板治疗,动脉粥样硬化血栓形成是全身性疾病,危险因素,动脉粥样硬化血栓形成,AdaptedfromLibbyP.Circulation2001;104:365372,动脉粥样硬化,全球每3例死亡事件中就有1例死于动脉粥样硬化血栓形成,心肌梗死心绞痛稳定不稳定,外周动脉疾病:间歇性跛行静息痛坏疽坏死,缺血性卒中短暂性脑缺血发作,急性冠脉综合(ACS):动脉粥样硬化血栓形成的“冰山一角”,UA=不稳定心绞痛;NSTEMI=非ST段抬高心肌梗死;STEMI=ST段抬高心肌梗死.AdaptedfromBhattDL.JInvasiveCardiol.2003;15(supplB):3B-9B.,急性斑块破裂（急性冠脉综合征）,临床症状,急性冠脉综合征：UA/NSTEMI/STEMI,2005年，卫生部统计数据显示心脏病死亡率为98.88/10万，位列死亡原因第三位12002年中国因心脏病死亡人数为70.3万人2每15秒钟就有一位中国人被心脑血管疾病夺去生命每22秒钟就有一位中国人因此失去工作能力只有1%的医院配备了急性冠脉综合征的急诊治疗设施,中国急性冠脉综合征状况,2006年中国卫生部统计年鉴WHOdata，2002,急性心梗的临床表现也许这样的病人就在你身边,急性冠脉综合征是致命性疾病,芝加哥圣路易斯Cardinals队的投手DarryKile和他的哥哥Dan一起在芝加哥吃晚饭晚上10点，33岁的Kile回到Cardinals队下榻的酒店，因急性心梗突然发作而死亡。,急性冠脉综合征（ACS):全身性和进展性的疾病,ACS,acutecoronarysyndrome;MI,myocardialinfarction;UA,unstableangina;NSTEMI,nonST-segmentelevationmyocardialinfarction;STEMI,ST-segmentelevationmyocardialinfarction;PCI,percutaneouscoronaryintervention.CannonCP.JThrombThrombolysis.1995;2:205-218.,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化血栓形成,稳定心绞痛,不稳定心绞痛非ST段抬高心梗ST段抬高心梗,CK-MB或Troponin,Troponin升高或不升高,ST段抬高心梗:血管被血栓完全堵塞，导致心肌细胞坏死,不稳定心绞痛/ST段抬高心梗：血管被血栓部分或暂时堵塞,无ST段持续抬高的急性冠脉综合征,ST段持续抬高的急性冠脉综合征,稳定与不稳定斑块对比,Thinfibrouscap,Inflammatorycells,FewSMCs,Erodedendothelium,Activatedmacrophages,Thickfibrouscap,Lackofinflammatorycells,Foamcells,Intactendothelium,MoreSMCs,AdaptedwithpermissionfromLibbyP.Circulation.1995;91:2844-2850.SlidereproducedwithpermissionfromCannonCP.Atherothrombosisslidecompendium.Availableat:.,不稳定斑块,稳定斑块,PathogenesisofAcuteCoronarySyndromes:Theintegralroleofplatelets,斑块破裂,血小板聚集,血小板活化,血小板黏附,血栓形成,血小板和纤维蛋白原参与了血栓形成,粘附,激活,纤维蛋白原,聚集,血小板,未阻塞的管腔,血栓团块,血小板,纤维蛋白原,破裂的斑块,通常由冠脉内部分阻塞的,血小板血栓,形成引起,Unobstructed,lumen,thrombus,动脉管壁,拯救患者急性心梗（AMI）的治疗原理,波立维抑制血小板粘附与聚集,克赛抑制纤维蛋白产生并抑制凝血瀑布反应,防止血栓形成及进展的关键是：抑制血小板粘附与聚集抑制纤维蛋白产生，抑制凝血瀑布反应,急性冠脉综合症的抗血小板治疗,抗血小板治疗是对ACS防治的关键目前主要有三类抗血小板药物环氧化酶抑制剂：阿斯匹林ADP受体拮抗剂：抵克力得和氯吡格雷血小板GPb/a受体拮抗剂：替罗非班等,TiclopidineClopidogrel,HeparinLMWHeparinDirectThrombinInhibitors,Aspirin,IIb/IIIareceptors,fibrin,ThePlatelet,GPIIb/IIIainhibitors,阿斯匹林（乙酰水杨酸）,1899年上市。1945年报道其抗血栓作用。通过不可逆地抑制血小板环氧化酶（COX-1）减少血栓素A2的形成，从而抑制血小板激活及聚集。是最早使用、最便宜、研究证据最多的抗血小板药物。,ASA抗血小板聚集机理,Loll和Picot等(1995)进一步证实ASA可使环氧化酶-1(cyclooxygenase-1，COX-1，PGH2合成酶-1)的活性部位的丝氨酸-530乙酰化，从而导致COX-1永久失活，阻止TXA2介导的血小板激活。,HistoryofAspirin(1),400BC：Hippocratesprescribedthebarkandleavesofthewillowtreetorelievepainandfever.Thewillowtreebarkandleavesarerichinsalicin,acompoundsimilartoacetylsalicylicacid1832：FelixHoffmann,achemistatBayerinGermany,producedastablethatrelievedhisfathersrheumatism.,FelixHoffmann,Hippocrates,HistoryofAspirin(2),1899：Bayerdistributedaspirinpowdertophysicianstogivetotheirpatients.Aspirinbecamethenumberonedrugworldwide.1915:Aspirinbecameavailablewithoutaprescriptionandwasmanufacturedintabletform.1948:Dr.LawrenceCravennoticedthat400mentowhomhehadprescribedaspirinhadnothadanyheartattacks.Herecommendedtohispatientsandcolleaguesthatanaspirinadaycouldsignificantlyreducetheriskofheartattacks.,HistoryofAspirin(3),1970s:Scientistsdiscoveredthataspirinworksbyinhibitingtheproductionofchemicalscalledprostaglandins.1988:TheFDAapprovedaspirinforreducingtheriskofrecurrentmyocardialinfarctionandpreventingfirstMIpatientswithunstableanginaandpreventingrecurrenTIA.2003:Over80millionaspirintabletsareconsumeddailybyAmericans,themajoritytopreventheartattackandstroke,ASA预防缺血事件,ATCI-III(AntiplateletTrialistsCollaboration)ASA于心脑血管疾病高危患者可以降低25%心脑血管病事件降低48%的血管搭桥及动脉栓塞事件减少肺栓塞事件67%减少深静脉血栓事件67%。,ASA预防缺血事件,医学健康研究(PhysiciansHealthStudy)和安慰剂组对照，接受ASA治疗的中年男性，5年随访期间首次心肌梗死发生率降低44%。Meta-分析65个临床用ASA的试验发现其能降低23%危险度早期用ASA对MI可明显提高治愈率及减少23%的死亡率,11.8,9.4,Plac.,ASA,0,5,10,15,AcuteMyocardialInfarction,RISCGroup.,Lancet,1990;336:827-30.,Rouxetal.,JACC,1992;19:671-7.,ISIS-2.,L,ancet,1988;2:349-60.,ISIS-2.Lancet,1988;2:349-60.,阿司匹林在ACS病人中的应用,ASPIRIN结论,研究证据充分。只要没有禁忌证的ACS病人都应该常规使用首剂：300mg,必要时嚼服.维持:75150mg,剂型,肠溶ASPIRIN25mg/片拜ASPIRIN100mg/片,阿司匹林抵抗,CVD患者中，发生率3050阿司匹林抵抗者，心血管死亡及事件增加三倍临床需要更有效的抗血小板药物治疗,ADP受体拮抗剂,抵克力得、氯吡格雷在肝脏通过细胞色素P450转化为活性代谢产物。不可逆地阻断血小板表面的ADP受体（P2Y12受体）抑制血小板的活化。抵克力得因毒副作用大、起效慢已经被氯吡格雷取代。,氯吡格雷:新型的抗血小板药物（新型ADP受体拮抗剂）,波立维（氯吡格雷）,选择性抑制ADP与血小板上受体的结合及抑制由ADP介导的糖蛋白IIb/IIIa受体的活化比阿司匹林更为有效更为安全,血栓栓子,血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集,血栓栓子的形成,粘附的血小板,血小板聚集形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞内皮下腔,血小板粘附到内皮下腔,血小板血栓,血小板通道,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,ADP：血小板激活的关键介质,ADP受体激活的作用,纤维蛋白原结合到其受体上,AC,ADP结合到其受体上,腺苷酸环化酶活性下调,细胞内贮存的钙离子释放,构象改变，激活受体,Ca2+,P2,通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,氯吡格雷阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,氯吡格雷,氯吡格雷,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,氯吡格雷：疗效的临床证据,CAPRIE1:一项唯一的在19185例患者中进行的大规模试验氯吡格雷75mg/d与阿司匹林325mg/d对照三种规定的入组疾病：缺血性中风，心肌梗死和外周动脉性疾病氯吡格雷在各组患者中都有显著疗效在心肌梗死的危险性方面较阿司匹林组降低19.2%（相对危险降低19.2%，P=0.008）2,1CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2GentM.Circulation1997;96(suppl):I-467.,氯吡格雷：疗效的临床证据,氯吡格雷预防的缺血性事件*比阿司匹林*多26%,25,阿司匹林1,2氯吡格雷1,2,26%,0,5,10,15,20,24,19,减少心血管事件例数/年/1000名患者,*心梗、缺血性中风、血管性死亡*根据CAPRIE试验和抗血小板试验协作组（APTC）荟萃分析的结果，预计每年每1000名接受阿司匹林治疗的病人可预防19次缺血性事件。相比之下，预计每年每1000名接受波立维治疗的病人可预防24次缺血性事件，与阿司匹林相比有26%的差异。,氯吡格雷：安全性的临床证据,与阿司匹林相比有良好的安全性:1胃肠道出血减少，相关住院率降低2更好的胃肠道安全性，提高胃肠道耐受性无需特殊的监测或剂量调节,1CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-13392Prescribinginformationforclopidogrelbisulfatetablets,USFoodandDrugAdministration,Nov1997.,氯吡格雷：结论,氯吡格雷是一种先进的ADP受体拮抗剂，可有效地抑制血小板聚集,小结,ACS共同的病理基础是斑块破裂，血小板黏附、活化、聚集、血栓形成。抗血小板治疗是ACS防治的关键之一。ACS病人常规服用aspirin,首剂300mg,以后75150mg/天终生维持。常规加用氯吡格雷，首剂300mg,以后75mg/天。疗程1年.高危病人或作冠脉介入(PCI)者考虑用GPb/a受体拮抗剂,在介入术中LMWH是未来抗凝治疗的标准？,在择期PCI治疗的病人中使用依诺肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血事件，尤其是重度的出血事件在择期PCI治疗的病人中，依诺肝素的抗凝血效果和普通肝素相似在临床上，依诺肝素比普通肝素使用更方便PCI开始前只需静脉使用一次不论使用或不用GPIIb/IIIa抑制剂的病人，无需调整剂量无需监测抗凝指标在导管手术中使用普通肝素需监测ACT这一并不很可靠的指标，因此依诺肝素是替代普通肝素的选择,血小板GPb/a受体拮抗剂,血小板GPb/a受体是血小板聚集的最后共同道路与阿司匹林和肝素单独使用相比，可使ACS患者梗死和死亡率降低25%GPb/a受体拮抗剂价格昂贵，出血副作用较多口服制剂被否定。主要用于高危病人及冠脉介入病人(阿昔单抗仅用于冠脉介入病人）目前在国内仅有替罗非班（tirofiban),调脂治疗,流行病学资料显示:1：2随着总胆固醇水平升高，CHD死亡率和发生危险增加,TC=totalcholesterol;CHD=coronaryheartdisease.MartinMJetal.Lancet.1986;2:933-936;CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.,TC(mg/dL),6-yearCHDincidenceper1000men,295,0,25,50,75,100,125,150,Age-adjusted6-yearCHDmortalityper1000men,TC(mg/dL),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,160,200,260,300,140,180,220,240,280,320,MultipleRiskFactorInterventionTrial(MRFIT)N=361,662,FraminghamHeartStudy(FHS)N=5209,总胆固醇每降低1%，CHD死亡降低2%,总胆固醇每升高1%，CHD发生增加2%,7个国家男性TC水平和总死亡率,DataarefromtheSevenCountriesStudyof12,467menfromSouthernEuropeanCountries,theUSAandJapan.VerschurenWMetal.JAMA1995;274:131136.,胆固醇水平升高伴随死亡率增加,DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith813yearsfollowup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallinesthatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276282.,兔喂胆固醇短时间内可引起动脉粥样硬化,高胆固醇组：1%胆固醇、7.5%蛋黄粉和8%猪油，喂养12周对照组：普通饲料喂养12周,上条和中条：高胆固醇组：1胆固醇、7.5%蛋黄粉、8猪油喂养12周下条：对照组：普通饲料喂养12周,动物实验：给兔喂胆固醇，可在短时间内产生动脉粥样硬化,各组兔主动脉动脉粥样硬化病变情况,同时，大量循证研究证实：1）降低LDL-C能明显减少冠心病和脑卒中发生率和死亡率2）不增加非心血管死亡,WOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622,5项经典他汀类里程碑临床试验,CAREn=4,159TC5.4mmol/l,LIPIDn=9,014TC5.6mmol/l,WOSn=6,595TC7.0mmol/l,4Sn=4,444TC6.8mmol/l,冠心病+胆固醇高,冠心病+胆固醇不高,无冠心病胆固醇高,TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l,无冠心病胆固醇不高,LDL-C降低3525322623,事件降低3424233135,在冠心病防治史上具有里程碑意义的项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：应用他汀类降脂药物。追踪观察时间长。治疗后血浆TC和LDL-C降低明显。冠心病死亡率和致残率显著下降。未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升。,全球共认,LDL-C是冠心病的首要危险因素，是动脉粥样硬化的病因大量循证医学研究证实：降低LDL-C能显著降低心血管疾病风险他汀类是目前最强效降低LDL-C的药物，是针对动脉粥样硬化的病因治疗,NCEPATPIII指南：降胆固醇治疗的首要目标是降LDL-C首选他汀类药物，因为他汀是降低LDL-C最有效的药物，是针对动脉粥样硬化的病因治疗,他汀类药物简介,他汀类药物即HMG-CoA（3羟基-3甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是体内胆固醇（TC）生物合成过程中的一种限速酶，在TC合成过程中有重要的作用。他汀类药物的化学结构中开放酸部分与HMG-CoA极为相似，对HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制TC的合成。,TC合成示意图,乙酰CoA,HMG-CoA,甲基二羟戊酸,胆固醇,HMG-CoA还原酶,由于人类血浆胆固醇（CH）主要来自体内合成，他汀类药物对CH合成的抑制，一方面可使CH水平减低，另一方面可使肝脏反映性地增加LDL受体的数量，从而可以清除循环中过多的LDLC。因此，他汀类药物能有效地降低血浆总胆固醇（TC）LDLC，同时还能降低高TG血症患者的TG水平和升高HDLC。,目前已有的他汀类药,他汀类药物剂量范围辛伐他汀（舒降之）20-80mg洛伐他汀（美降之）20-80mg普伐他汀（普拉固）20-40mg氟伐他汀（来适可）20-80mg阿托伐他汀（阿乐、立普妥）10-80mg西立伐他汀（拜斯亭）0.4-0.8mg,他汀类非降脂作用改善内皮细胞功能抗氧化抗炎稳定粥样硬化斑块抑制SMC增殖、迁移抗凝、抗血栓,由于他汀类不仅是目前降LDLC疗效最强的药物，而且也是唯一能降低CHD患者总死亡中的降脂药物，因此，美国心脏病学杂志主编Roberts曾结这样评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效就如同青霉素治疗感染性疾病，可给予冠心病患者充分应用。”,他汀类药物的合理应用,根据个体化的绝对危险性来调整治疗强度和依据循证医学的证据选择药物是合理应用他汀类药物的基本原则。,1、危险因素评价：包括以下内容,测定脂蛋白水平确定有无临床AS确定有无主要危险因素,ATPIII血脂和脂蛋白分层,LDL-胆固醇100(mg/dL)2.6(mmol/L)理想100-1292.6-3.4接近理想/高过理想130-1593.44.1临界高值160-1894.15.0高1905.0非常高,ATPIII血脂和脂蛋白分层,HDL-胆固醇40(mg/dL)1.0(mmol/L)低601.6高,总胆固醇200(mg/dL)5.2(mmol/L)理想200-2395.2-6.2临界高值2406.2高,ATPIII血脂和脂蛋白分层,甘油三酯150(mg/dL)1.7(mmol/L)正常150-1991.72.2临界升高200-4992.35.6高5005.6非常高,以血脂水平作为目标,以动脉粥样硬化作为目标,血脂治疗观念的变化,按照化验单箭头治疗只有血脂水平高于“正常”者获益降到正常就停药,治疗动脉粥样硬化或有危险因素的病人危险人群均可获益，与基线血脂水平无关坚持治疗，持续获益他汀类药物是动脉粥样硬化的病因治疗,-受体阻滞剂,-受体阻断剂,几项临床试验和荟萃分析显示-受体阻断剂可减少心梗幸存者2025的再梗和死亡率（包括猝死）已有的临床证据提示：-受体阻断剂应该无限期用于所有的心梗幸存者，除非有禁忌症对大面积或前壁梗塞的高危患者长期应用-受体阻滞剂获益最大，而对低危患者是否应用此药存在一定争议尽管尚无临床试验评价-受体阻滞剂用于成功接受血运重建治疗的MI患者的效果，但认为应该有相似作用。,FreemantleN,ClelandJ,YoungPetal.Betablockadeaftermyocardialinfarction:systematicreviewandmetaregressionanalysis.BMJ1999;318:17307,CIBISII(CardiacInsufficiencyBisoprololStudyII),0,200,800,600,400,1.0,0.8,0.6,安慰剂,比索洛尔,生存率,时间（天）,降低死亡危险34P0.0001,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI),ACEI可显著减少左室功能受损的心梗幸存者的死亡率主要获益的心梗患者包括：前壁梗死、临床或放射影像学表现为心力衰竭、左室射血分数（LVEF）40或室壁运动指数1.2HOPE、EUROPA、PEACE试验支持所有心梗患者长期服用ACEI均可获益，糖尿病合并心梗的患者获益更大,AIRE(AcuteInfarctionRamiprilEfficacystudy),随访时间(月),0,0,6,12,18,24,30,15,10,5,35,30,25,20,安慰剂,雷米普利,累计,死亡率,(%),相对危险0.73(95%CI0.600.89),P=0.002,全因死亡下降约27,抗缺血治疗,硝酸酯制剂,作用机制：扩张全身小静脉以降低前负荷扩张小动脉以降低后负荷直接扩张冠脉以增加冠脉血流量细胞水平机制：舒张血管平滑肌,硝酸酯制剂,硝酸异山梨醇酯（消心痛）10mgtid长效消心痛（易顺脉）20mgbid5单硝制剂：德脉宁、易乐定等,硝酸酯类,目前尚无硝酸酯类改善心梗患者预后的证据GISSI-3和ISIS-4都未能显示硝酸酯类对于心梗的二级预防有效硝酸酯类仍是治疗心绞痛的一线药物,GISSI-3:Effectsoflisinoprilandtransdermalglyc