激素类结构改造抗炎增强副作用减低.ppt

,雌,激,素,一、,甾体雌激素,结构类型,：,雌甾烷类,母体结构,：,雌甾烯醇,特,点,：,苯环,(,A,环,),雌甾,-1,，,3,，,5,（,10,）三烯,-3-,醇,O,H,1,3,5,10,6,（,一）,天然雌激素,雌二醇,雌酮,雌三醇,活性：,1,（最强）,1/3,1/10,(356,页）,O,H,OH,O,H,O,O,H,OH,OH,代表药物,:,雌二醇,（,17,-OH,体活性效用,比,17,-,体好。,),化,学,名,：,雌甾,-1,，,3,，,5,（,10,）三烯,-3,，,17,-,二醇,作用特点,：,生物活性,极强,，治疗剂量,极小,(10,-8,10,-10,mol/L,显生理作用,),。,不宜口服,（口服后在肝脏迅速代谢失活）,。,作用时间短,（,17,-OH,氧化代谢）,。,O,H,O,H,H,(,二）,合成雌激素,雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究的问题,已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一的药物。,结构改造目的,：,寻找,口服,、,长效、副作用少,的,雌激素。,发现具有,其它作用,的新药。,1.,半合成品,（,1,）口服强效类,（,17,乙炔）,乙炔,雌醇,367,页,O,H,OH,CH,OH,CH,O,17,-OH17,叔羟，,其氧化、硫酸酯化,代谢,（,失活）,受阻。,（,357,页）,化学名,：,17,-,乙炔基,-,雌甾,-1,，,3,，,5,（,10,）三烯,-3,，,17,-,二醇,（又名：,乙炔,雌二醇,）,作用特点,：,强效,（是,雌二醇,的,15-20,倍！）,、,长效,（可维持一月以上）,。,可口服,(17,-,羟基代谢受阻。,356,页）。,结构改造：,3,位,-,醚化,长效,例如：,乙炔雌二醇,-3-,环戊醚,（炔雌醚）,（,CH,3,）,长效雌激素的特殊结构,（其余基团无延效作用）,OH,CH,O,（,?,效）,（,2,）长效类,3,位,-,醚化,(,炔雌醚,),3,位,-,酯化,、,17,位,-,酯化,例如：,苯甲酸雌二醇,环戊丙酸雌二醇,OH,O,O,O,O,H,O,当其肌注给药时，其作用可,持续,4,周,之久。,最早使用的雌激素前体,半合成甾体雌激素的结构,通式,：,强效,(R,）可口服的雌激素类药物,长效,（,R,1,、,R,2,）的雌激素类药物,O,H,C,H,3,R,2,R,R,1,O,0.855,1.45,0.388,参见：,356,页,（,三）、构效关系,1,、,雌激素的,结构专属性不高,，不少没有完整甾体的化合物以及一些植,物成分也有雌激素活性。但要具备能与雌激素受体结合的,立体结构,要求：,分子的两个能与受体形成氢键的基团,（如酮、酚、醇羟基）,，其间,相距,1.45nm,、,0,.855nm,，分子宽度为,0.388nm,，,X,-,光结晶学证明了,这个距离。（,360,页：顺式己烯雌酚仅,0.72,约为,14.5/2,）,2,、,甾体雌激素,基本结构,是：,雌甾,核,（,C,10,无角甲基）,、,A,环为,苯环,、,C,3,、,C,17,含,氧功能基,（其与雌激素有很强的亲和力）,。,3,、,17-,羟基,-,构型（,比,-,构型）的,活性高。,17,位引入,乙炔基,或,甲基,，,增效,且可,口服,。,（仲羟变叔羟，,代谢受阻）。,4,、,酯类、醚类,有,延效,作用。,（口服可储存在脂肪中、并缓慢释放出活性物）,二、非甾类雌激素,1,、,反式,二苯乙烯类雌激素,与其它甾体激素不同，,甾核对于雌激素活性不是必需,的，加,之从天然植物资源中未发现有,A,环芳香化的甾体来源，合成又非,常复杂，因此促使人们寻找结构简化、制备方便的合成代用品。,在新药开发过程中经筛选，至少发现有,30,类以上、,1000,种,非甾体化合物显示有雌激素活性。其中己烯雌酚，,活性较强,。,代表药物,：,己烯雌酚,反式有效（,1.45nm,）,顺式无效（,0.72nm,）,C,H,3,CH,3,O,H,OH,2,、雌激素拮抗剂,主要类型,：,三苯乙烯类,作,用,：具有明显的抗雌激素活性，仅有很弱的雌激素活性。,用,途：,用于治疗不育症和乳腺癌。,代表药物：,他莫昔芬,（,361,页）,C,H,3,O,N,C,H,3,C,H,3,结构特点,：具有二苯乙烯的基本结构,该结构的,C,2,位引入了,大体积的苯环,，,产生立体障碍。,作用机制,：在靶细胞中竞争性阻断雌激素与,受体的结合，从而表现抗雌激素活性。,类似己烯雌酚的反式结构,雄,激,素,、蛋白同化激素,一、雄,激,素,用,途,：,用于内源性激素分泌不足的补充疗法。,结构类型,：,雄甾烷类,母体结构,：,17,-,羟基,-,雄甾,-,4-,烯,-3-,酮,O,O,H,（一）,天然雄激素,1,.1931,年，科学家,Butenandt,从,15,吨男性尿中分离出,15,毫克,雄素酮，,(,但其效力太弱，无实用价值。,),1935,年，又从雄仔牛的睾丸中提取到作用较强的,内源性激素,：,睾丸素,（睾,酮）,O,H,O,O,O,H,H,酯化,长效,甲基化,口服,特,点,：天然中活性最强，但,短效、口服,（几乎不吸收）,无效,。,为了寻找口服有效、长效、高效、副作用小的药物，,对睾丸素进行了一系列的改造。,（二）,合成雄激素、同化激素,1,、合成雄激素,（,1,）、,17,-OH,酯化,：,脂溶性增强，使代谢缓慢而,延效,。,O,O,O,C,H,3,代表药：,丙,酸,睾,酮,前药,丙,酸,睾,酮,注射一次延效,2,4,天,环戊丙酸睾酮,注射一次维持一个月以上,（,366,页）,（,2,）,17,位引入甲基,，增加位阻，使,17,仲醇羟基变为叔,羟基，不易被代谢氧化失活，稳定性增加，可,口服,。,例,1,：,甲睾酮,（甲基睾丸素）,17,-,甲基,-17,-,羟基,-,雄甾,-,4-,烯,-3-,酮,O,O,H,C,H,3,17,-,引入乙炔基,，呈现出,孕激素活性,，而雄激素活性显著减弱。,例,2,：乙炔睾丸素,（妊娠素）,发现：,1,.19,去甲,-,雄甾类孕激素、,2,.,蛋白同化激素。,（,3,）,A,环部分,改变，得到了一类较好的,蛋白同化激素,（,364365,页）,。,2,位取代，,19-,去甲等，尤其是将,A,环并一五员环，均明显,降低了,雄激素,的作用而,增加了蛋白同化作用,，,（,365,页）,O,OH,CH,雄,H,活性,孕激素活性,了,A,环改变,蛋白同化活性,并环或引入取代基,16,雄激素构效关系,1.,A,环变动,蛋白同化活性增强、雄性活性降低,蛋白同化激素,的发现,2.,17,-OH,成酯，,代谢延缓，缓释,长效药物,的发现,3.,17,-,烃基取代,：,（,1,）,17,-,甲基,不易在肝脏内被破坏、口服吸收快,口服药物,的发现,（,2,）,17,-,乙炔基，,19-,去甲,具孕激素活性,;,降低雄性活性,19-,去甲睾酮类孕激素,孕,激,素,一、,天然孕激素,代表药物：,黄体酮,结构类型,:,孕甾烷类,化,学,名：,孕甾,-4-,烯,-3,20-,二,酮,（与雄甾激素相比仅,17,位取代基不同）,作用特点,:,活性强、短效、口服无效（肝内代谢失活）。,368,页,（只能制成油剂供注射使用）,O,C,H,3,O,OH,睾丸素,孕、雄激素,相同部分,雄甾,-4,烯,-3-,酮,二、,合成孕激素,（一）,19-,去甲睾酮类,孕激素,（,17,-,孕酮类）,经典孕甾是,17,-,位侧链，而这类孕甾为,17,-,侧链。,代表药物,：,炔诺酮,（,367,页）,化学名,：,17,-,羟基,-,19-,去甲,-,17,-,孕甾,-,4-,烯,-20-,炔,-3-,酮,O,OH,CH,（二）,孕酮类孕激素,1.,长效类,17,-,酯类,（低口服活性）,代表药,：己酸孕酮,（,17,-,己酰氧基,-,黄体酮）,367,页,注射一次,/,月,（,口服活性低,：妊娠素的,1/2,，炔诺酮的,1/100,）,2.,强效口服类,17,-,酯类,及,B,环的取代,在,B,环的,6,-,引入,双键,、,卤素,或,甲基,，都使口服作用,增强数十倍,（,368,369,页）,。,药,物,活,性,乙酸孕酮（,17,-,乙酸孕酮）,1/100,炔诺酮,6,-,甲基,-,乙酸孕酮（醋酸,甲,羟孕酮）,20,倍,炔诺酮,6,-,氯,-6-,烯,乙酸孕酮（醋酸,氯地,孕酮）,50,倍,炔诺酮,例如：,醋酸,甲地孕酮,、,、,药物特点：,口服为黄体酮的,75,倍,，,注射为其,50,倍,！,O,C,H,3,O,O,C,H,3,O,C,H,3,强效,、,长效,（三）,.,构效关系：,1,、孕激素,结构专属性高,，稍加改变作用即发生显著变化。,例如：,17,-,羟基黄体酮,无效,17,-,成酯,长效、具口服活性,2,、,B,环改动,（,6,位引入双键、氯或甲基）,，能显著,增效,，有,口服,特性。,例如：,6-,烯（,6,-,甲基）,强效,6-,烯,-6-Cl,超强效,3.17,-,引入,酯基,，可,延效,。,乙酸,17,-,羟基黄体酮,+,己酸,长效孕激素,环戊丙酸,（口服无效）,三、,孕激素拮抗剂,孕激素拮抗剂,与孕激素竟争受体并拮抗其活性的化合物，,也称,抗孕激素,。,（是终止早孕的重要药物。）,代表药物,：,米非司酮,（,372,页）。,结构类型,：,19,-,去甲,-,17,-,孕甾,（与,炔诺酮,相同）,（,以,炔诺酮,为先导化合物，经结构修饰获得的抗作用药。）,拮抗基团,：,11,-,对二甲氨苯基,、,药,动,团,：,9,（,10,）,-,烯,（参见：,374,页；对照：,367,页,炔诺酮的结构,）,炔诺酮,世界人口增长概况,年,代,世界人口,中国人口,1000,年,6000,万左右,1600,万左右,1807,年,10,亿,1927,年,20,亿,1974,年,40,亿,9,亿,1987,年,50,亿,12,亿,2019,年,60,亿,2000.712.78,亿,四、避孕药,本世纪,50,年代末，出现了口服甾类避孕药，它的创制是人类,控制生育的重大突破,。,服甾类避孕药优于其它避孕方法，成功率约为,99.6%,，,副作用低，安全性高。,（一）短效口服避孕药,药品名,孕激素（,mg,）,雌激素（,mg,）,复方炔诺酮片（避孕片,1,号）,炔诺酮,0.625,炔雌醇,0.0335,复方甲地孕酮片（避孕片,2,号）,甲地孕酮,1.0,炔雌醇,0.0335,复方炔诺孕酮片（复甲一号）,炔诺孕酮,0.3,炔雌醇,0.03,（二）、长效避孕药,药品名,孕激素（,mg,）,雌激素（,mg,）,复方甲地氯孕酮片,氯地孕酮,0.625,炔雌醚,3,复方炔诺孕酮片（复甲二号）,炔诺孕酮,12,炔雌醚,3,己酸孕酮（避孕一号）,己酸孕酮,250,戊酸雌二醇,5,长效避孕药中的,前药,比较多。,26,肾上腺皮质激素（皮质激素）,一,.,概述,1.,来源：,髓质分泌：儿茶酚胺，,肾上腺,皮质,合成：,肾上腺皮质激素,2.,分类（按生理作用特点分类）,盐皮质激素：主要影响水盐代谢和维持电,解质平衡。,本身的临床用途不确切，其代谢拮抗物作为,利尿剂。,糖皮质激素,：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等,有密切关系，,是一类重要药物,，它们或多或少还保留有影,响,水、盐代谢作用，使钠离子从体内排出困,难,发生水肿，此为其副反应。,3.,糖皮质激素临床用途,具有,极广泛,的、,效果非常明显的临床用途：,替代疗法：治疗急性或慢性肾上腺皮质功能减退症。,严重急性感染、非典,休克,自身免疫性疾病和过敏性疾病,防止炎症及瘢痕,血液病或某些皮肤病,重点内容,：,糖皮质激素,二,.,糖皮质激素,从肾上腺提出物中，分离得到,47,个化合物。其中具有高活,性的代表化合物有：,氢化可的松,皮质酮,O,O,H,OH,O,OH,O,O,H,O,OH,O,C,H,3,O,黄体酮,糖羟基,三羟基黄体酮,二羟基黄体酮,基本母核,：,孕甾烷,（结构类型）,母体结构：,孕甾烯,-,二酮,-,醇,C,H,3,O,OH,O,羟基,黄体酮,21,（一）天然糖皮质激素,天然糖皮质激素中抗炎活性最强的是,氢化可的松。,代表药物,：,氢化可的松,化,学,名：,11,，,17,，,21-,三羟基孕甾,-,4-,烯,-3,，,20-,二酮,O,O,H,O,H,O,O,H,结构特征,：,三羟基,黄体酮,作用,特点：,抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素等，是天然皮质,激,素中药理作用最强的活性成分。,不良反应,：长期使用易产生不良反应，如：,水盐代谢紊乱（主要）、,诱发和加重感染或使体内潜在的病灶扩散（抗炎,不抗菌，降低机体防御功能的原因）、,诱发,精神症状等（故临床使用时普遍比较谨慎）,结构改造目的,：主要集中在如何将,糖,、,盐两种活性分开,，,以减少副作用。,（,二）合成糖皮质激素,（,氢化可的松的结构修饰和构效关系,）,1,、,C-21-,羟基成酯,前药,只有,C-21,为羟基能,酯,化。,（可改善其生物利用度，而不改变其生物活性。）,代表药：,醋酸氢化可的松,（,379,页,）,特点：,它的,作用时间延长,、,稳定性增加。,为改变此类药物疏水性强、水中溶解度小的缺点，,利用,C-21,羟基制备其铵盐、琥珀酸脂钠盐或磷酸脂钠盐，,便于制成水溶液,供注射,用。,2.C-1,位的修饰,（,1,）,1,，,2,位脱氢（,A,环引入双键,）,抗炎活性增大,4,倍，,钠储留作用,不增加,。,（,A,环构型从半椅式变成,船式，使,A,环变形，加强了与受体的亲和力）,。,A,环引入双键是一种成功的手段，后来发展的有效皮质激素,分子中,A,环均带双键（,379,页）。,例如：,醋酸氢化泼尼松,、,O,O,H,O,H,O,OH,增效部位,3,、,C-9,位的修饰,引入,9,-,氟原子,，,抗炎作用,明显增强，但,盐代谢作用增加更大,。,（抗炎作用增加,11,倍，钠储留增加,300800,倍）,(,故,9,-,氟代氢化可的松只可,外用,。,),O,O,H,O,H,O,O,H,F,4,、,C-6,位的修饰,在,C-6,位引入,F,原子可阻滞,C-6,氧化失活,.,且活性显著增强。,如：,6,-,氟代氢可的抗炎活性比氢可增大,10,倍,6,-,氟代氢泼的抗炎活性比氢泼增大,20,倍,醋酸氟轻松（,9,-,氟,-6,-,氟,-,衍生物）,抗炎及钠储留活性均大副增加，而后者增加更多，因而只能,外用（皮肤抗过敏药）。,重要意义：,发现,高