生物化学-第八章-核苷酸代谢PPT课件

,生物化学Biochemistry,CHAPTER8,MetabolismofNucleotides核苷酸代谢,主要内容,概述第一节核苷酸的合成第二节核苷酸的分解,作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物（SAM、PAPS）,一、核苷酸的生物功能,尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),AMP,二、体内存在形式及分布,（一）细胞内以5-NTP形式存在（二）NTP浓度高于dNTP（三）不同组织细胞中各种核苷酸种类分布差异较大,三、体内核苷酸来源,自身合成（主要途径）食物摄入（次要途径）,.,7,Bases/Nucleosides/Nucleotides,第一节核苷酸的合成代谢,MetabolismofPurineNucleotides,主要内容,一、嘌呤核苷酸的合成二、嘧啶核苷酸的合成三、核苷酸的抗代谢物四、脱氧核糖核苷酸的生成,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,从头合成途径(Denovosynthesispathway)补救合成途径(Salvagesynthesispathway),嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,1.定义,2.合成部位,.,13,甘氨右中站谷氮坐两边左上天冬氨头顶二氧碳二八俩叶酸,嘌呤环中原子来源,3.从头合成过程,R-5-P（5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）,.,16,嘌呤核苷酸合成的引物,（1）IMP的合成过程,磷酸核糖酰胺转移酶GAR合成酶转甲酰基酶FGAM合成酶AIR合成酶,IMP生成总反应过程,腺苷酸代琥珀酸合成酶IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶GMP合成酶,（2）AMP和GMP的生成（分支路径）,腺苷酸代琥珀酸,延胡索酸,黄苷酸,次黄苷酸,（3）ATP和GTP的生成,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键，AMP或GMP的合成又需1个ATP。IMP是AMP和GMP的共同前体。,4.嘌呤核苷酸从头合成特点,5.从头合成的调节,PRPP,PRA,GTP,调节方式：反馈调节、交叉调节和变构调节,.,24,谷氨酰胺转移酶（限速）,嘌呤核苷酸的相互转变,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,1.定义,腺嘌呤磷酸核糖转移酶(Adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(Adenosinekinase),2.参与补救合成的酶,3.合成过程,4.补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,二、嘧啶核苷酸的合成代谢,从头合成途径(Denovosynthesispathway)补救合成途径(Salvagesynthesispathway),嘧啶核苷酸的结构,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液。,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,1.定义,2.合成部位,3.嘧啶合成的元素来源,氨基甲酰磷酸,天冬氨酸,4.合成过程,.,37,基础理论与临床-遗传性乳清酸尿症,遗传性乳清酸尿症的发生源于嘧啶核苷酸从头合成过程的错误，这种遗传性疾病的临床症状表现为严重的贫血，生长迟缓以及乳清酸的大量排除。乳清酸尿症的分子生物学机制是一种双功能蛋白UMP合成酶活性（乳清酸盐磷酸核糖基转化酶或乳清酸核苷脱羧酶）中的某一项或全部有缺陷。给予患者口服尿嘧啶不仅可以逆转血液方面的问题，而且可以减少乳清酸的合成。尿嘧啶进入细胞后，在尿嘧啶转化酶的作用下转化成UMP，接着转化成UDP和UTP。外源性的尿嘧啶合成UTP后反过来抑制磷酸铵甲酰合成酶II的活性，该酶是嘧啶从头合成通路中的重要调节酶，因此，依赖这条从头合成通路的乳清酸的合成会明显减少到正常水平。,（2）胞嘧啶核苷酸的合成,UTP,（3）dTMP的生成,dUMP,脱氧胸苷一磷酸dTMP,.,40,脱氧核苷酸的形成,5,-二磷酸核糖核酸还原酶,硫氧还蛋白或谷氧还蛋白,.,41,1.核苷酸还原酶2.5-二磷酸核苷激酶3.脱氧胞苷酸脱氨酶4.胸腺嘧啶核苷酸合酶5.DNA聚合酶,DNA,5.从头合成的调节,ATP+CO2+谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP+5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,第二节核苷酸的分解代谢,MetabolismofPyrimidineNucleotides,一、嘌呤核苷酸的分解代谢,.,46,人类嘌呤碱的最终代谢产物,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,鸟嘌呤脱氨酶,次黄嘌呤,次黄苷,核苷酶,核酸酶,腺苷脱氨酶,.,47,.,48,基础理论与临床-高尿酸血症与痛风,人类嘌呤代谢积累过多尿酸。尿酸在液体介质中的溶解度较低，导致血液和尿液中尿酸升高为特征的临床疾病。尿酸钠易溶，沉积在关节之中，引起痛风。痛风发病原因：PRPP合酶活性增加；次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸化核苷转移酶（HGPRTase）活性降低；葡萄糖-6-磷酸缺乏。治疗方案：别嘌呤醇,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,.,50,基础理论与临床-自毁容貌症,自毁容貌综合症（Lesch-Nyhansyndrome）：生长发育迟缓，强迫性痉挛，舞蹈样手足徐动，自咬嘴唇、手指致残，智力低下。病因：次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(HPRT)缺乏而产生的嘌呤代谢病。HPRT部分缺乏,以尿酸过多和严重的痛风为特征；HPRT“完全缺乏”,表现为高尿酸血症和莱施-奈恩综合症。自我咬伤是咬自己的手指、嘴唇、颊部的一种怪癖，可作本症的一种重要特征。对于诊断原因不明的脑源性麻痹的男性病例中，在怀疑为本症时，测定其尿中和血中的尿酸是必要的。患血高尿酸症，结果容易出现肾结石和膀胱结石。,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2+NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,1.嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,三、核苷酸的抗代谢物,次黄嘌呤(H),6-巯基嘌呤(6-MP),6-巯基嘌呤的结构,.,55,6-巯基嘌呤,5-氟尿嘧啶,阿糖胞苷,.,56,叶酸,甲氨蝶呤,.,57,叶酸,甲氨蝶呤,.,58,谷氨酰