靶向治疗的热点PPT课件

2014靶向治疗热点,Everolimus,EGFR,HER2,4E-BP1,elF-4E,VEGFR,SunitinibphaseII,Bevacizumab,VEGF,乳腺癌的靶向药物,目录,晚期治疗晚期一线治疗的新选择曲妥珠单抗治疗耐药后的选择内分泌治疗耐药后的选择新辅助治疗Pertuzumab获得FDA批准新辅助适应症新辅助治疗的其他选择辅助治疗贝伐珠单抗在辅助治疗中的应用低危小肿瘤HER2+乳腺癌的优化治疗,目录,晚期治疗晚期一线治疗的新选择CLEOPATRA曲妥珠单抗治疗耐药后的选择内分泌治疗耐药后的选择新辅助治疗Pertuzumab获得FDA批准新辅助适应症新辅助治疗的其他选择辅助治疗贝伐珠单抗在辅助治疗中的应用低危小肿瘤HER2+乳腺癌的优化治疗,帕妥珠单抗的作用机制,CLEOPATRA：曲妥珠单抗/多西他赛帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性MBC的III期研究,BaselgaJ,etal.NEngJMed2012;366:109-119.,CLEOPATRA：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加多西他赛延长PFS,BaselgaJ,etal.NEngJMed2012;366:109-119.,提高6.1月,CLEOPATRA：帕妥珠单抗组OS获益趋势强烈,BaselgaJ,etal.NEngJMed2012;366:109-119.,*NS:中期OS分析没有超过预设中止界限(P0.0012),目录,晚期治疗晚期一线治疗的新选择曲妥珠单抗治疗耐药后的选择EMILIA,BOLERO-3内分泌治疗耐药后的选择新辅助治疗Pertuzumab获得FDA批准新辅助适应症新辅助治疗的其他选择辅助治疗贝伐珠单抗在辅助治疗中的应用低危小肿瘤HER2+乳腺癌的优化治疗,T-DM1作用机制:FirstinClassHER2Antibody-DrugConjugate(ADC),averagedrug:antibodyratio3.5:1,T-DM1vs.卡培他滨+拉帕替尼EMILIA：研究设计,分层因素：研究区域、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病主要终点：PFS(独立评审)、OS、安全性关键的次要终点：PFS(研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间,VermaS,etal.NEnglJMed2012;367:1783-1791.,EMILIA：独立评审的分析结果，T-DM1较卡培他滨联合拉帕替尼提高PFS,VermaS,etal.NEnglJMed2012;367:1783-1791.,提高3.2个月,EMILIA：第二次中期分析结果T-DM1组提高OS5.8个月,BlackwellKL,etal.2012ASCOAbstractLBA1.VermaS,etal.2012ESMOAbstactLBA12.,提高5.8个月,BOLERO-3：依维莫司+曲妥珠单抗/长春瑞滨周疗治疗曲妥珠单抗耐药ABC,N=572局部进展性或转移性HER2+BC既往紫杉醇化疗曲妥珠单抗耐药辅助治疗期间或治疗后12月内进展转移性疾病：曲妥珠单抗治疗4周内进展仅可测量病灶,EVE(5mgpoqd)+长春瑞滨(25mg/m2qw)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w)(n=284),安慰剂(poqd)+长春瑞滨(25mg/m2qw)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w)(n=285),疗程至PD或无法耐受毒性反应,根据曾经是否使用拉帕替尼进行分层,R,主要终点：PFS次要终点：OS,ORR,ECOGPS恶化，安全性，DoR,CBR与QoL,OReganR,etal.2013ASCOAbstract505.,BOLERO-3：依维莫司+曲妥珠单抗/长春瑞滨周疗显著延长PFS(当地评估),OReganR,etal.2013ASCOAbstract505.,0.25,0.5,1,2,4,利于EVE,风险比95%CI,N,亚组,利于PBO,OReganR,etal.2013ASCOAbstract505.,BOLERO-3：依维莫司+曲妥珠单抗/长春瑞滨周疗显著延长PFS(当地评估),目录,晚期治疗晚期一线治疗的新选择曲妥珠单抗治疗耐药后的选择内分泌治疗耐药后的选择BOLERO-2，TRIO-18新辅助治疗Pertuzumab获得FDA批准新辅助适应症新辅助治疗的其他选择辅助治疗贝伐珠单抗在辅助治疗中的应用低危小肿瘤HER2+乳腺癌的优化治疗,mTOR抑制剂的作用机制：ER信号通路和PI3K/AKT/mTOR信号通路之间的交叉对话:双重抑制的原理,mTORC1通过不依赖配体的方式激活ER1雌二醇抑制PI3K/AKT/mTOR阻断剂诱导的凋亡2在对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞中可以观察到PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活3mTOR是增强内分泌治疗有效性的合理靶点,缩写:AKT,蛋白激酶B;EGFR,表皮生长因子受体;ER,内分泌受体;ERE,内分泌效应元件;HER2,人表皮生长因子受体-2;IGF-1R,胰岛素样生长因子-1受体;MAPK,丝裂原活化蛋白激酶;mTOR,钠巴霉素的哺乳动物靶点;mTORC1,mTOR复合物1;PI3K,磷脂酰肌醇-3激酶;PTEN,磷酸酶和张力蛋白.1.YamnikRL,etal.JBiolChem.2009;284(10):6361-6369;2.CrowderRJ,etal.CancerRes.2009;69(9):3955-3962;3.MillerTW,etal.JClinInvest.2010;120(7):2406-2413.,AdaptedfromJohnsonSR.ClinBreastCancer.2009;9(suppl1):S28-S36.,BOLERO-2：依西美坦依维莫司针对非甾体类AI耐药的晚期乳腺癌病人的III期研究,PiccartM,etal.2012SABCSAbstractP6-04-02.,BOLERO-2：依西美坦联合依维莫司显著提高PFS(当地评估95%CI,0.57-1.04)截止2011年12月15日，死亡事件为200例，EVE+EXE组25.4%，PBO+EXE组32.2%最终OS分析将在398例死亡事件出现后进行分析，预期在2013年底发表,.1.BaselgaJ,etal.NEnglJMed.2012;366(6):520-529.2.HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.,TRIO-18:细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂PD0332991*,TRIO-18:细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂PD0332991*,DicksonMA,etal.CurrentOncology2009;16(2):36-43,TRIO-18：来曲唑PD0332991*一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究结果,*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂,分层因素：疾病部位(内脏vs.骨vs.其他)无病间期(辅助治疗结束至复发时间12vs.3个周期FEC,3个周期THB-3个周期FEC,队列1n=3231,队列2n=278,R,结果：IDFS(全组),46,SlamonDJetal.SABCS2013#S1-03,46,结果：各队列的IDFS,47,SlamonDJetal.SABCS2013#S1-03,47,结果：特别关注的3/4级不良事件,SlamonDJetal.SABCS2013#S1-03,48,49,50,51,52,目录,晚期治疗晚期一线治疗的新选择曲妥珠单抗治疗耐药后的选择内分泌治疗耐药后的选择新辅助治疗Pertuzumab获得FDA批准新辅助适应症新辅助治疗的其他选择辅助治疗贝伐珠单抗在辅助治疗中的应用低危小肿瘤HER2+乳腺癌的优化治疗-APT,紫杉醇联合曲妥珠单抗用于辅助治疗HER2阳性、淋巴结阴性乳腺癌的II期临床试验:APT试验设计,HER2+ER+或ER-淋巴结阴性肿瘤小于等于3cm计划入组400例,入组,P80mg/m2,T2mg/kg,12周期单