10-第六章-药用生物可降解材料

复旦大学药学院药剂学教研室,1,第六章药用生物可降解材料,复旦大学药学院药剂学教研室,2,生物可降解材料(biodegradablematerial),在体内能被化学降解或酶解成小分子的天然或合成的材料,该类材料大多数为可降解的聚合物。具有良好的生物相容性,安全无毒,广泛用于现代制剂的缓释与靶向给药系统.,复旦大学药学院药剂学教研室,3,用于注射制剂与埋植制剂一方面可使药物达到近似一级或零级释放,另一方面药物释放结束后,材料在体内代谢吸收或排出体外,无需手术取出.,复旦大学药学院药剂学教研室,4,材料降解与药物从制剂中释出的机制,1.降解材料的类型、化学结构;2.水解或酶解反应动力学是优先表面降解(非均一降解),还是整体均一降解,或者二者兼之;3.剂型设计药物是包埋整体系统,或者是包裹的储库系统,或者是药物键接于聚合物.,复旦大学药学院药剂学教研室,5,第一节表面降解与本体降解,表面降解和本体降解是聚合物降解的两种基本形式表面降解(surfacedegradation)降解只发生在材料表面,又称为非均匀降解(heterogeneousdegradation)本体降解(bulkdegradation)聚合物内部与外部以同样的速率发生降解，又称均一降解（homogeneousdegradation）实际情况一般是两种降解机制兼而有之,只是某种机制占优势而已.,复旦大学药学院药剂学教研室,6,对于可降解聚合物系统可以分为两个区域:,内部区域假设以一种恒定速度rb发生均一降解表面区域以恒定速度rs发生降解表面被腐蚀距离x随着时间t的变化而变化,可绘制成图,复旦大学药学院药剂学教研室,7,复旦大学药学院药剂学教研室,8,当表面降解速度占优势情况下（rs=10rb）,几乎大部分的降解发生在表面，降解速度dx/dt基本恒定;当本体降解占优势时（rs=0.1rb）,表面腐蚀不明显，聚合物内部可降解键受到反应剂同样速率的攻击，但未断裂，直到所有可降解键都达到断裂程度，聚合物整体在一瞬间降解;当rs/rb介于100.1之间时,降解速率dx/dt先慢,后逐步变快。,复旦大学药学院药剂学教研室,9,如果表面降解以完全非均一降解机理进行，降解特征是,降解速率不随时间变化圆盘状样品在材料降解以恒定速率释出时，表面积基本保持不变；薄的样品表面积大，降解速率比厚的大；聚合物降解一段时间后，其本体材料分子量和水解程度不变。,复旦大学药学院药剂学教研室,10,复旦大学药学院药剂学教研室,11,典型例子：,聚马来酸酐半酯共聚物随着马来酸基团电离，聚合物溶解产生水溶性聚多酸，电离只局限在聚合物表面，降解速率正比于样品暴露表面积,复旦大学药学院药剂学教研室,12,如果聚合物完全纯均一本体降解，特点完全不同:,样品分子量随着降解过程稳步减小，但聚合物重量不减少，直到某一临界分子量以后，聚合物溶解加快；降解速率与样品表面积无关；*降解通常有一个诱导期。在诱导期内，聚合物基质逐渐降解，几乎没有失重。当聚合物分子量达到某一临界值时，失重相对加快。,复旦大学药学院药剂学教研室,13,复旦大学药学院药剂学教研室,14,典型例子,D,L-PLA线性聚酯的降解：溶蚀开始时间强烈依赖于样品的分子量。水解速率随着时间呈指数递增。,复旦大学药学院药剂学教研室,15,复旦大学药学院药剂学教研室,16,PCL体内降解时分子量与未断裂的不稳定键平均数与降解时间的关系,必须注意两点:降解速率是自动催化的，花了约60周断裂链中的第一个酯键，又花了10周断裂第二个酯键，用少于一周时间水解第九个酯键。原因可能是链断裂的亲水特征，增加了整个聚合物的亲水性；在样品碎裂与溶解之前，只有很少部分键降解，当3%的键水解断裂后，就能观察到失重，完全溶解前得到的最后样品，仍有90%完好的键。,复旦大学药学院药剂学教研室,17,第二节聚合物降解的类型与化学结构,降解包括体外降解与体内降解体外降解在热，紫外线，辐射，大气，微生物，水，电影响下发生，所有的聚合物都会发生降解。体内降解影响因素主要是水与酶（包括pH值影响）。,复旦大学药学院药剂学教研室,18,根据聚合物中不稳定键所处的位置不同，降解可分为5种类型：,复旦大学药学院药剂学教研室,19,类型1：不稳定键是主链骨架的一部分，键断裂时产生小分子可溶性聚合物片段，包埋的活性剂A释放；类型2：不稳定键为支链并连有疏水基团R，键断裂时释出疏水基团R，导致聚合物溶解与活性剂A释放；类型3：聚合物存在交联网络，不稳定键断裂，释放出活性剂A与可溶性聚合物碎片。其大小取决于交联网络中可水解键的密度；类型4，5：活性剂A可直接连于聚合物的主链或支链，这两种类型又叫聚剂.,复旦大学药学院药剂学教研室,20,基于已知低分子水解速率，在自然条件下以下几种键的水解顺序为:,以上顺序只具有理论指导意义，聚合物的形态和取代基团存在都将影响其水解速率。,复旦大学药学院药剂学教研室,21,影响聚合物降解速率的因素,聚合物的结构：主链上有O,N等原子的杂链聚合物，水解速率大于碳链聚合物；支链疏水基团较大，疏水性强的聚合物，吸水性能差，水解速率较小；聚合物的分子量及其分布：分子量越大，降解速率越低；分子量分布较宽，降解首先发生在低分子量部分。,复旦大学药学院药剂学教研室,22,影响聚合物降解速率的因素,聚合物的结构形态：结晶度高的聚合物，降解速率慢；同一聚合物中结晶区的降解速率比无定形区慢，降解首先从无定形区开始；聚合物的规整性提高，降解速率下降，（如D或L-PLA比D,L-PLA不易降解）原因可能与水在其中的扩散速度和溶解度有关。,复旦大学药学院药剂学教研室,23,影响聚合物降解速率的因素,体液的影响：人体不同组织，不同器官的pH值，酶及其它成分不同，同一种材料在人体不同位置的降解速度也不同。（肠溶制剂设计原理）,复旦大学药学院药剂学教研室,24,第三节聚酯类生物降解材料特性及其在药剂领域的应用,按材料来源分类，生物可降解材料可分为两类：天然可降解高分子材料，如蛋白质，多糖类；人工合成降解材料，如聚酯类，聚氨基酸类材料等。,复旦大学药学院药剂学教研室,25,这些材料的特点是高聚物链中都含有可被水或酶分子作用的不稳定键（labilebonds）,如:,酯键（COO），酰胺键（CONH），遇水易被水解；酚类，烯醇类，芳胺类，吡唑酮类，遇体内过氧化物易被氧化降解；偶氮键（-N=N-），遇到偶氮还原酶发生偶氮键断裂等。,复旦大学药学院药剂学教研室,26,聚酯类（polyesters）,是一类在控释制剂中使用最多的生物材料，也是研究最早的可降解材料，主要有聚丙交酯(PLA),聚羟基乙酸酯(PGA)，聚己内酯(PCL),聚氨基酸，聚氰基丙烯酸，聚酸酐与它们的共聚物，以及酰胺类溶解性水凝胶等。,复旦大学药学院药剂学教研室,27,一、聚丙交酯（polylactide）或聚乳酸(polylacticacid,PLA),研究与应用最多，疏水材料，不溶于水，易溶于CH2Cl2,CHCl3等有机溶剂.1977年开始用作控释药物的载体与医用手术缝线.1997年被美国FDA批准用作药用辅料，用于制备注射用微球，微囊混悬剂。,复旦大学药学院药剂学教研室,28,聚乳酸化学结构,乳酸化学结构中有不对称碳原子，存在旋光异构。有D-聚乳酸，L-聚乳酸和D,L-聚乳酸。前两种属高结晶度聚合物，结晶度在37%左右，Tm约180，Tg约67；而D,L-聚乳酸为无定形聚合物，Tg约57。无定形态的D,L-聚乳酸，成膜性能较好。,复旦大学药学院药剂学教研室,29,聚乳酸的用途,低分子量的PLA主要用于材料改性时的添加剂.高分子量的PLA一般分子量为几十万到几百万，主要用作人体支撑材料.中等分子量（一般1万到10万），较适合作为药物的载体。,复旦大学药学院药剂学教研室,30,聚乳酸的合成,利用单体丙交酯，在引发剂存在下开环聚合，主要引发剂有四苯化锡，二乙基锡，锌酸锡等亲核物质，在130-170，真空条件下聚合。,复旦大学药学院药剂学教研室,31,聚乳酸的降解,聚乳酸降解较快，降解速率与分子量大小，结晶度高低有关。分子量高，结晶度高的降解慢。降解从无定形区开始，降解形成的短链段可重排成结晶。随着降解过程，结晶度增高.约3周后结晶区开始降解，强度减弱，60天左右，50%酯键断裂，但无失重现象出现。,复旦大学药学院药剂学教研室,32,聚乳酸的降解,聚乳酸水解最终产物为CO2和水，中间产物乳酸是人体正常代谢产物，故生物相容性好。高分子量的L-聚乳酸埋植入人体后，最初几天有轻微的炎症刺激现象，随后完全消失，可能是降解过程的酸度增加所致。,复旦大学药学院药剂学教研室,33,聚乳酸的应用,聚乳酸广泛用于制作微球，纳米球，微囊，纳米囊，棒状埋植剂等，作为经静脉与肌肉注射用的混悬剂，皮下植入，介入栓塞治疗等。,复旦大学药学院药剂学教研室,34,二、聚己内酯poly(-caprolactone,-PCL),化学结构为-O-（CH2）5-CO-n，结晶度较高（46%-68%）。Tm=63，Tg=-65，玻璃化温度低，疏水性强，易溶于CH2Cl2、CHCl3等有机溶剂，不溶于水。对药物分子，如甾体激素类有较适宜的渗透速率，在控释制剂中应用较多。,复旦大学药学院药剂学教研室,35,合成由单体己内酯开环聚合而成，常用引发剂为辛酸亚锡,复旦大学药学院药剂学教研室,36,PCL的降解,PCL降解比PLA慢，一般为1-10年，随着分子量大小而改变。其降解机理是简单均一反应，反应自动催化正比于聚合物中的游离羧基浓度。在动物体内降解速度远快于体外速度，证明有第二种降解机制存在，即生物降解或生物溶蚀（bioerosion）,复旦大学药学院药剂学教研室,37,PCL的材料相容性,PCL材料具有较好的材料相容性，与其它生物材料共混相容性好，不易发生相分离，因此常用作共混材料添加剂。药剂学上常用两种不同降解周期的材料，选取不同的分子链段比例，用共聚或共混的办法，得到具有合适降解速度的共聚物或共混物，改变载体释药性能。,复旦大学药学院药剂学教研室,38,PCL材料相容性举例,PCL-PEG共聚物为载体的5氟尿嘧啶缓释微球PCL与D,L-PLA共聚得到无定形聚乳酸聚己内酯无规共聚物，降解周期缩短，释药速度加快。PCL与其它内酯（如癸内酯，戊内酯）共聚物，可降低其结晶度，加快降解速度。,复旦大学药学院药剂学教研室,39,复旦大学药学院药剂学教研室,40,PCL的应用,PCL材料在药剂上主要作为黄体酮，睾丸素，炔诺酮等甾体药物储库系统长效缓释制剂的载体。,复旦大学药学院药剂学教研室,41,三、聚羟基乙酸（polyglycolide,PGA）及它与聚乳酸的共聚物（polylactic-co-glycolicacid,PLGA）,复旦大学药学院药剂学教研室,42,PGA,PGA是所有聚酯材料中单位链段碳原子最少的一种材料，因此，熔点高，Tm=230,Tg=36,不溶于一般溶剂，很难制得复合物，加工成型难;降解速度快，90天内可完全吸收，可作为手术缝线与控释材料。合成方法：羟基乙酸酯在三氯化锑或胺类存在下，150加热聚合而成，改变条件可控制分子量。,复旦大学药学院药剂学教研室,43,由于PGA难加工，通常与其它材料共聚后使用，如在D,L-PLA链段中加入50摩尔比的PGA,降解速度增大，完全降解周期从12个月缩短到近1个月。共聚物PLGA中GA链段增长，共聚物结晶度逐步下降，当GA嵌段摩尔数在2468之间时达最低值，随后PLGA结晶度又线性增加。PLGA体内降解时间与其结晶度直接相关。,复旦大学药学院药剂学教研室,44,复旦大学药学院药剂学教研室,45,PLGA,PLGA作为缓释微球载体已研究了20余年，20世纪80年代注重用小分子药物，如抗癌药，抗生素，抗疟药，抗炎药，90年代转向蛋白质和多肽类药物，近年来又出现疫苗微球。其中Retin-A微球，亮丙瑞林（leuprorelin）微球已上市。,复旦大学药学院药剂学教研室,46,第四节可生物降解嵌段共聚物,近年来，对可生物降解嵌段共聚物研究的不断深入，给药物释放技术带来了巨大的冲击，它正越来越多地被用于多种药物释放体系的载体，包括生物活性药物如：蛋白质、多肽、抗原等和非生物活性药物。,复旦大学药学院药剂学教研室,47,以可生物降解材料聚乳酸（PLA）制备纳米粒作为药物载体已有许多文献报道。PLA缺点：疏水性；脆性；降解周期长；等PLA-PEG：新型可生物降解嵌段共聚物材料；亲水性；注射给药后由于是“隐形”纳米粒，可躲过巨噬细胞吞噬，延长药物在血液中的循环时间，大大提高生物利用度。同时也是蛋白质、多肽理想的载体，在口服和鼻腔给药中体现出优良的性质。,复旦大学药学院药剂学教研室,48,二.合成方法,复旦大学药学院药剂学教研室,49,1.开环聚合（openringpolymerization）环状单体在引发剂或催化剂作用下转变成为大分子的一类聚合反应。PEG-PLA、PEG-PLGA、PEG-PCL的合成大都属于该类聚合反应。引发剂（initiator)常用的引发剂有辛酸亚锡、氯化亚锡、异丙醇铝、锌等。,复旦大学药学院药剂学教研室,50,2.缩聚反应(condensationpolymerization),是由含有两个或两个以上官能团的单体分子间逐步缩合聚合形成聚合物，同时析出低分子副产物的化学反应，PEG-PHDCA的合成遵循该反应原理。,复旦大学药学院药剂学教研室,51,第七章两亲生物材料及其在药剂学中的应用,复旦大学药学院药剂学教研室,52,概述,两亲化合物是指分子结构中同时含有亲水基团和亲脂基团两部分。大多数两亲化合物都可以用作表面活性剂。具有渗透，湿润，乳化，消泡，增溶，分散，去污等功能。用于体内的两亲化合物必须具有良好的生物相容性，即无毒，无热原，不致癌，不致畸，不过敏。必须经过严格的筛选，全面的生物医学评价，规范的临床前期试验，得到认可才能作为体内应用。,复旦大学药学院药剂学教研室,53,两亲生物材料,分为天然和合成两亲生物材料两大类：天然两亲材料主要来源于天然动植物，如藻酸，纤维素衍生物，卵磷脂，胆固醇，阿拉伯胶，动物胶等；合成两亲材料一般为线形聚合物，在水中或多种溶剂中能溶解。本章主要介绍以PEG,PEO(聚氧乙烯)为亲水嵌段的嵌段共聚物。,复旦大学药学院药剂学教研室,54,聚乙二醇（polyethyleneglycol,PEG）,是无毒和非致免疫的水溶性大分子，具有良好的生物相容性，FDA已批准PEG在体内使用。用作蛋白质修饰以减少抗原性用作药物微球表面修饰降低血浆蛋白的调理作用，以减少肝脾等的吸收作为一种亲水嵌段，是制备共聚物纳米胶束和合成聚合物的乳化剂,复旦大学药学院药剂学教研室,55,聚氧乙烯(PEO),习惯上把相对分子质量高于2.5104的环氧乙烷均聚物称为聚氧乙烯（polyoxyethylene,PEO)一般分子质量为2.5（104106）主要用于日用化学工业，少量用于食品工业的助剂。,复旦大学药学院药剂学教研室,56,第一节可生物降解两亲嵌段共聚物的结构与合成,根据单体排布方式，共聚物可分为四类：无规共聚物（randomcopolymers）交替共聚物（alternativecopolymers）接枝共聚物（graftcopolymers）嵌段共聚物(blockcopolymers),复旦大学药学院药剂学教研室,57,复旦大学药学院药剂学教研室,58,根据组成片段的连接连续排布方式不同，嵌段共聚物又可分为几下几四类：1）AB型二嵌段共聚物，它是最简单的嵌段共聚物，由一种同聚物片段A与另一种同聚物片段B连接而成；2）ABA型三嵌段共聚物，由B片段的二末端分别与A片段连接而成；3）(AB)n型多嵌段共聚物，由A、B片段多次连接形成；4）星型嵌段共聚物，拥有多个功能臂的同聚物A与片段B呈星形连接,复旦大学药学院药剂学教研室,59,复旦大学药学院药剂学教研室,60,两亲嵌段共聚物合成方法,先制备第一种嵌段，使其一端具有活性基团，可作为第二种单体聚合的引发剂或链转移剂，在第二种单体聚合过程中与之结合，最后生成A-B型两亲嵌段共聚物。为了控制胶束直径在200nm以下，一般两种嵌段分子量都控制在12000以下。,复旦大学药学院药剂学教研室,61,通常嵌段共聚物的分子量和分子量分布曲线由凝胶渗透色谱（GPC）测定两种嵌段分子量的比例由核磁共振（1HNMR）测定。,复旦大学药学院药剂学教研室,62,两亲嵌段共聚物的性质,两亲嵌段共聚物的性质主要由亲水嵌段和疏水嵌段的性质，共聚物分子量和两嵌段比例等因素决定。亲水嵌段分子量太小，生成的胶束不稳定，分子量太大，分子链的水溶性太大，不利于生成芯壳的胶束结构，一般亲水嵌段分子量在300012000之间。疏水嵌段的分子量决定芯核直径大小，疏水嵌段分子量减小，形成的芯核直径减小，载药量降低；疏水嵌段分子量越大，芯核直径就越大，胶束的芯核平衡被破坏，共聚物在水中析出，一般疏水嵌段分子量在300012000之间。,复旦大学药学院药剂学教研室,63,第二节可生物降解嵌段共聚物在药剂学中的应用,介绍水凝胶，嵌段共聚物胶束和纳米控释系统,复旦大学药学院药剂学教研室,64,LCST和UCST,在临界温度时，温敏水凝胶发生体积相转变或由溶液向凝胶的转变，包括下临界溶液温度（LCST）和上临界溶液温度（UCST);溶液转变成凝胶的现象通常被称作溶液-凝胶转变。有的水凝胶在某一温度之上从溶液变成固态，这个温度被称作低临界溶液温度(LCST)。低于LCST时，聚合物为溶液状态。高于LCST时，聚合物的疏水性增加，从而形成凝胶。与此相反，聚合物溶液冷却形成的水凝胶具有高临界溶液温度(UCST),复旦大学药学院药剂学教研室,65,LCST和UCST,LCST聚合物随着温度升高亲水性降低疏水性增加，相反，UCST聚合物由疏水变为亲水由于应用UCST聚合物需要在较高温度与药物混合，可能破坏不稳定的药物和生物药物，也给制备带来不便，因此LCST得到了更广泛的关注。,复旦大学药学院药剂学教研室,66,典型的LCST聚合物,典型的LCST聚合物包括聚（异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）聚（二乙基丙烯酰胺）（PDEAM）聚（乙烯醚）（PVE）聚（乙烯基烃基酰胺）（PNVAAM）聚（乙烯基己内酰胺）（PNVCa）聚磷腈衍生物聚（N-（2-羟丙基）异丁烯酰胺单/二乳酸酯）（PHPMAM-mono/dilactate）等,复旦大学药学院药剂学教研室,67,1.水凝胶,聚乙二醇乳酸/羟基乙酸共聚物形成的三嵌段共聚物（PEG-PLGA-PEG）溶胶转变（低转变）的机理是：当温度升高时，胶束生长膨胀及由聚合物间疏水作用力引起的聚集数量增加。胶溶转变（高转变）的机理是：当温度继续升高时，PEG-PLGA-PEG的三度胶束结构遭到破坏。,复旦大学药学院药剂学教研室,68,溶胶转变温度决定了系统的适用性，处方温度，及可注射性，可通过改变PEG-PLGA-PEG的分子参数，如：PLGA链长度、PEG链长度、中间嵌段丙交酯与乙交酯的比例等来调控。如增加三嵌段共聚物的疏水性，可以降低溶胶转变的温度和临界胶凝温度。,复旦大学药学院药剂学教研室,69,以乳酸/羟基乙酸共聚物聚乙二醇组成的三嵌段共聚物（PLGA-PEG-PLGA）制备的自由流体溶液在体温（37）条件下会自发形成水凝胶。这种生物可降解性热敏胶在注射部位可保持约1个月时间。制备含2mg/ml紫杉醇的23（w/w）PLGA-PEG-PLGA水凝胶制剂，体内实验证明，该凝胶制剂能为紫杉醇提供约50天的有效控释。,复旦大学药学院药剂学教研室,70,嵌段共聚物聚谷氨酸苄酯聚氧乙烯（PBLG-PEO）热敏胶，嵌段共聚物聚N-异丙基丙烯酰胺聚甲基丙烯酸（PNIPAAm-PMAA）水凝胶，能随温度和pH两种因素的变化而变化。用嵌段共聚物聚N-异丙基丙烯酰胺聚丙烯酸（PNIPAAm-PAA）制备的水凝胶能够受温度、pH调控有效地释放蛋白类药物、抑钙激酶。,复旦大学药学院药剂学教研室,71,2嵌段共聚物胶束,嵌段共聚物胶束是药物靶向领域中的一种新型药物载体，具有很高的内核载药容量和独特的体内分布特征。两亲性嵌段共聚物在水溶液中会自发形成纳米级的胶束，这种胶束具有特别的“核壳”结构：两亲分子的疏水性部分缠绕形成内核，而亲水性部分则环绕在外，形成亲水外壳,复旦大学药学院药剂学教研室,72,嵌段共聚物胶束特性和优点,1亲水性当嵌段共聚物中亲水性单体的数量大于疏水性单体的数量时，很容易在水溶液中形成胶束。由于PEO、PEG无毒、具有高度亲水性和链流动性，通常作为嵌段共聚物的亲水性部分。2纳米级的粒径嵌段共聚物胶束的粒径范围一般在10到50纳米。胶束易于通过毛细血管壁进入肿瘤组织，进而进入肿瘤细胞。此外，纳米级的粒径还有利于滤膜除菌，增加了胃肠外给药的安全性。,复旦大学药学院药剂学教研室,73,3生物相容性疏水部分的聚酯（如PCL）、聚氨基酸（如PLAA）、PLA、PGA(聚谷氨酸)能通过水解或酶解途径被降解为生物相容的单体，分子量在50000gmol-1以下的嵌段共聚物就能通过肾被排出体外；亲水部分的PEO或PEG也具有很好的生物相容性。4胶束稳定性胶束稳定性分为热力学稳定性和动力学稳定性。嵌段共聚物中大分子量的疏水片断在水溶液中具有很强的聚集性，使其临界胶束浓度（CMC）很低，低CMC的性质使嵌段共聚物胶束具有高度的热力学稳定性。,复旦大学药学院药剂学教研室,74,由疏水部分相互作用形成的“核”内部具有很强的内聚力，且“核”的刚性结构阻碍了其内部分子的旋转，此内聚力和刚性结构均使嵌段共聚物胶束具有很高的动力学稳定性。即使在临界胶束浓度以下嵌段共聚物胶束结构也不会被破坏。这也预示了血液的稀释作用不会对嵌段共聚物胶束的稳定性造成影响，嵌段共聚物胶束能以完整的胶束结构在血液中循环，达到长循环和靶向的目的。,复旦大学药学院药剂学教研室,75,5.靶向性,嵌段共聚物胶束的分子量一般大于106gmol-1，所以不会被肾排泄；10-8m粒径范围以及亲水性的外壳，使其被RES识别和摄取的机会大大下降；由于正常组织的细胞紧密连接，大分子量的嵌段共聚物胶束无法入内；所以嵌段共聚物胶束能够在血中长循环而不被非特异性代谢和吸收，从而增加了其与肿瘤组织接触的机会。,复旦大学药学院药剂学教研室,76,利用肿瘤特有的EPR效应，10-8m级的嵌段共聚物胶束能穿透毛细血管壁进入肿瘤组织并在肿瘤部位积蓄，从而达到靶向肿瘤的目的,复旦大学药学院药剂学教研室,77,嵌段共聚物胶束药物的制备方式,（1）物理增溶法：透析分离法、共沉淀法乳化法等。物理增溶法制备的胶束主要以被动扩散方式释放药物。（2）.化学增溶法：通过化学方法将药物连接到嵌段共聚物的疏水（或亲水）片断上，在水溶液里疏水部分会自动聚集形成胶束。（3）.主动靶向修饰：通过不同的方法可以在嵌段共聚物胶束的表面引入靶向性配基，使其具有主动靶向的特点。,复旦大学药学院药剂学教研室,78,化学增溶法制备的胶束主要通过胶束骨架的降解释放药物。这种载药方式有一些缺点：由于经历了化学反应过程可能会改变药物本身的药理活性；结合在共聚物上的药物可能难以解离，也就难以释放，无法达到药效。,复旦大学药学院药剂学教研室,79,物理法透析分离法：,首先将嵌段共聚物和药物溶解在与水不相溶的有机溶剂中，然后加入蒸馏水，在水相中嵌段共聚物自动形成胶束并将疏水药物包埋入“核”内，而未被包封的游离药物存在于有机相，再通过透析分离得到嵌段共聚物胶束药物储库。,复旦大学药学院药剂学教研室,80,物理法O/W乳化法：,将药物溶解于挥发性且不溶于水的有机溶剂中，将药物溶液加入嵌段共聚物水溶液里形成O/W乳剂，用超声处理挥去有机溶剂，用超滤的方法除去游离药物。这种载药方式可以弥补嵌段共聚物药物结合物的缺点，具有很大的发展潜力,复旦大学药学院药剂学教研室,81,复旦大学药学院药剂学教研室,82,用以被动靶向的嵌段共聚物胶束的研究,体内研究表明DOXPluronic胶束能增加DOX在实体瘤的蓄积量，又因为Pluronic能抑制P糖蛋白的肿瘤多药耐药性，因此DOXPluronic胶束对实体瘤的治疗效果优于DOX原料药。DOXPluronic胶束在加拿大已进入一期临床试验阶段。紫杉醇嵌段共聚物胶束体内研究发现，紫杉醇PEO-b-PDLLA胶束在P388白血病模型中的治疗效果明显优于上市的紫杉醇标准制剂。紫杉醇PEO-b-PDLLA胶束在加拿大已进入一期临床试验阶段。,复旦大学药学院药剂学教研室,83,用以主动靶向的嵌段共聚物胶束的研究,主动靶向按机制可分为化学亲和靶向与物理亲和靶向。化学亲和靶向利用抗原抗体、受体配体的作用达到靶向的目的；物理亲和靶向利用药物载体对pH或温度的敏感性达到靶向的目的。,复旦大学药学院药剂学教研室,84,化学亲和靶向,PEO、PEG末端有羟基可以通过化学反应接上抗体或配体（如半乳糖、转铁蛋白、叶酸等），经过化学修饰的嵌段共聚物胶束具有主动靶向的性质。,复旦大学药学院药剂学教研室,85,物理亲和靶向,在嵌段共聚物胶束的物理亲和靶向中研究的最多的是温度敏感型嵌段共聚物胶束。Cammas等人用IPAAm和St制备了温敏型胶束。IPAAm作为温敏外壳，St作为疏水的载药内核。胶束的粒径分布为244nm，在水溶液中稳定，CMC为10mg/l，LCST（lowercriticalsolutiontemperature）为32。,复旦大学药学院药剂学教研室,86,胶束的结构在最低临界溶解温度（lowercriticalsolutiontemperature，LCST）发生改变。当温度高于LCST时，改变胶壳IPAAm链结构不会毁坏胶束结构。,复旦大学药学院药剂学教研室,87,低CMC和小粒径范围的特性使其具有较长的血液循环时间和较低的RES摄取。在LCST以下IPAAm呈亲水性、柔韧性的外壳，能保护胶束在体内长循环而不被代谢降解；在LCST以上IPAAm脱水降解，增加胶束的疏水性，使其能在特定部位积蓄并与积蓄部位的细胞膜作用，从而进入细胞达到靶向的目的。,复旦大学药学院药剂学教研室,88,阿霉素PIPAAm-b-PBMA胶束,阿霉素PIPAAm-b-PBMA胶束的LCST为32.5，具有生物相容性、温敏性、肿瘤细胞选择性。由PBMA聚集形成胶束内核，构成胶束外壳的PIPAAm链不仅可以在低于LCST时通过它的亲水性起到稳定作用，而且当加热温度高于LCST时，PIPAAm结构变形加速药物释放，提高细胞吸收。,复旦大学药学院药剂学教研室,89,3纳米控释系统,目前，合成的可生物降解聚合物被越来越多地用作制备纳米粒控释系统的载体，如：聚氰基丙烯酸烷基酯、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物等。,复旦大学药学院药剂学教研室,90,两亲性嵌段共聚物