青蒿素的合成路线

课题名称课题名称 青蒿素的合成青蒿素的合成 学生姓名学生姓名 学学 号号 青蒿素的合成 目目 录录 一、前言一、前言 . 3 二、路线设计（逆合成分析）二、路线设计（逆合成分析） . 4 1、逆合成分析一: . 4 2、逆合成分析二： . 4 3、逆合成分析三： . 4 4、逆合成分析四： . 5 三、合成路线分析选择三、合成路线分析选择 . 6 1、路线一 . 6 2、路线二 . 6 3、路线三 . 7 4、路线四 . 8 四、合成四、合成步骤步骤 . 9 五、总结五、总结 . 11 六、参考文献六、参考文献 . 12 青蒿素的合成 3 一、前言一、前言 青蒿素是我国学者在20世纪70年代初从药用植物黄花蒿中分离得到的抗疟 有效成分，是含内过氧基团的倍半萜内酯化合物，是目前世界上最有效的治疗脑 型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，由于具有速效和低毒的特点，已成为世界卫生 组织推荐的治疗疟疾的首选药物。近年来发现青蒿素除具有抗疟作用外，还有多 种其他的药理作用，包括抗细菌脓毒症、放疗增敏、抗菌增敏、抗肿瘤等作用。 青蒿素的化学结构： 目前药用青蒿素是从中药青蒿即植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的， 由于 青蒿的采购、收获，直至工厂加工提取，环节较多，费时费力，而且不同采集地 和不同采集期青蒿品质有很大差别。同时，大量采集自然资源，必然会破坏环境 和生态平衡，导致资源枯竭。因此对青蒿素进行化学全合成研究，具有重要的经 济和社会意义。目前，青蒿素化学合成有全合成和半合成 2 种，全合成的原料主 要是廉价易得的香茅醛（citronellal） 、柠檬烯（isolimonene） 、薄荷酮( pulegone)、 -蒎烯(-pinene)、异胡薄荷醇(isopulegol)等，半合成原料主要是青蒿酸。 全合成原料： 半合成原料： 青蒿素的合成 4 二、路线设计（二、路线设计（逆合成分析）逆合成分析） 1、逆合成分析一: 此路线是以香茅醛为原料进行合成青蒿素。 2、逆合成分析二： 此路线是以异胡薄荷醇为原料进行合成青蒿素。 3、逆合成分析三： 青蒿素的合成 5 此路线是以环己烯酮为原料进行合成青蒿素。 4、逆合成分析四： 此路线是以青蒿酸为原料半合成法来合成青蒿素。 青蒿素的合成 6 三、合成路线分析选择三、合成路线分析选择 1、路线一 此方法是 2010 年 Yadav 等以香茅醛为原料的全合成路线，该路线通过脯氨 酸衍生物和 3,4-二羟基苯甲酸乙酯共催化的香茅醛和甲基乙烯基甲酮( MVK)的 1,4 -不对称加成合成中间体 2，随后经分子内羟醛缩合可得到不饱和醛酮中间体 3。 3 与甲基格氏试剂加成， 得到非对映异构体 4 和 4的混合物， 该混合物在 SnCl4 存在下环烯化得到关键中间体 5。化合物 5 和 9-BBN 经立体选择性不对称硼氢 化、氧化可以 85%收率和 90%制得伯醇 6。6 经两步氧化成相应酸 8 后再与碘甲 烷甲酯化制得关键前体9， 9最后经过光氧化反应等一共12步反应合成了青蒿素。 该路线关键前体 9 的总收率可达 13%，但由于最后一步光氧化的收率较低只有 25%，总收率为 5%。 2、路线二 此方法是 1996 年 Mauricio 等以异胡薄荷醇为原料的全合成路线， 他们直接 对异胡薄荷醇进行硼氢化氧化，以 71 的比例得到主要的非对映异构体 1。随 后他们也对 1 的伯羟基进行苄基保护、PDC 氧化步骤，以 46%的收率得到酮 3， 随后再经三步罗宾逊环化反应以 21%的收率得到关键中间体 5。5 的合成他们基 青蒿素的合成 7 本参考文献的步骤， 只做了很少的改进，比如将更高效的氧化剂吡啶重铬酸代替 之前的铬酸。 5 经氢化脱苄以 59%的收率得到主要的顺式稠环异构体 6， 6 经 PDC 氧化能以 91%的收率得到相应的酮酸 7， 7 的结构经 X-射线单晶衍射确认化合物 的各手性中心的立体构型与异胡薄荷醇是一致的。至此， 推断出此路线在整个合 成过程中所有中间体的手性中心可保持不变。 随后用甲基锂对酮酸 7 的羰基进行 加成得到叔醇 8。8 为一对非对映异构体混合物，可直接用于对甲苯磺酸催化的 脱水反应， 得到重要的中间体二氢青蒿酸 9 及其立体异构体。 通过 HPLC 分离得 到中间体 9，收率为 43%，最后采用 Roth 氧化方法，经 O2光照氧化得到青蒿素。 该合成路线以带 2 个手性中心的胡薄荷醇为起始原料，通过控制反应条件， 实现 了青蒿素的立体选择性合成，总收率低于 1 %。 3、路线三 此方法是 2012 年，Cook 课题组以廉价易得的环己烯酮为起始原料，通过使 用串联反应等策略，避免使用保护基，通过 5 步合成得到青蒿素，总收率可达 10%以上。此路线合成主要步骤包括 5 步: 首先， 通过联苯亚膦酰胺为配体， 三氟甲磺酸铜为催化剂催化二甲基锌对环己烯酮进行共轭加成， 再一锅进行对巴 豆基溴的烷基化，以 61%的收率得到酮 2 ( trans-cis = 71，91%ee)。随后 2 和 对甲苯磺酰肼反应生成相应的腙，再由正丁基锂低温锂化得到烯丙基负离子，该 负离子用 DMF 淬灭可得到 ,-不饱和醛 3，总收率为 72%。然后 3 和硅基缩酮 6 在 Et2AlCl 或 Me2AlCl 作用下，发生4+2环化反应得到原酸酯 4 的 4 种不 可分离的非对映异构体的混合物(10 411)，总收率大于 95%，而且最大制 备量可达 50g。这 4 个异构体无需分离， 可直接用于下步反应，因为该化合物 青蒿素的合成 8 的 3 个手性中心的 2 个的构型不影响最后青蒿素的合成。原酸酯 4 以 PdCl2作为 催化剂，直接用 H2O2水溶液氧化，能以 90%的收率得到烯烃氧化产物，其中甲 基酮 5 的收率为 61%。该步直接在 H2O2水溶液中氧化，操作简单而且催化剂回 收方便。最后，利用钼酸铵催化 H2O2现场分解得到的单线态的氧先对 5 进行氧 化，然后在酸存在下将氧化物中间体最终转化为青蒿素，总收率在 29%42%之 间。 该合成路线比较简洁， 成本较以往合成路线有大幅度降低， 总收率高达 14%。 4、路线四 此方法是 1989 年吴毓林等以青蒿酸为原料半合成法合成青蒿素，他们先用 重氮甲烷甲酯化，再经 NaBH4 /NiCl2 还原可得到双氢青蒿素甲酯 2，最后经 LiAlH4 还原可得到青蒿醇 3。青蒿醇经臭氧环化反应，得到环状烯醇醚 4。4 在 低温下以亚甲基蓝为光敏剂光照氧化后用三甲基硅三氟甲磺酸酯处理以 62%的 收率得到了脱氧青蒿素 5。 5 最后经 RuCl3 和高碘酸钠氧化得到最终产物青蒿素， 该路线的总产率在 35% 53%之间。该合成路线较简便，条件易于控制，总收 率可达 37%，是一条具有工业化价值的合成路线。 青蒿素的合成 9 四、合成步骤四、合成步骤 通过上面的分析和比较，全合成路线选择路线三，因为其原料廉价易得、步 骤少，最后收率也比较高，所以选择路线三一环己烯酮来合成青蒿素。 1、化合物 2 的合成 向烧瓶中加入环己烯酮(25g,260mmol)、 (CH3)2Zn、 Cu(OTf)2（0.94g,2.6mmol） 、 亚膦酰胺(2.4g,5.2mmol)、苯(500ml)，在-30-RT 下搅拌反应 12 小时。通过联苯 亚膦酰胺为配体，三氟甲磺酸铜为催化剂催化二甲基锌对环己烯酮进行共轭加 成，再一锅进行对巴豆基溴(38.6g,286mmol)的烷基化，以 61%的收率得到酮 2 （26g,157mmol） ( trans-cis = 71，91%ee)。 2、化合物 3 的合成 向烧瓶中加入化合物 2（26g,157mmol）、TsNHNH2(29g,157mmol)、MeOH(100ml)， 在 室 温 下 搅 拌 反 应 12 小 时 ， 反 应 得 到 相 应 的腙 ， 在 继 续 向 烧 瓶 中 加 入 n-BuLi(392ml,628mmol)， TMEDA(200ml)在-78-RT 下搅拌 1.5 小时得到烯丙基 负离子，再向烧瓶中加入 DMF(60ml)，在 0下搅拌 1 小时，进行淬灭负离子， 得到 ,-不饱和醛 3(20g,113mmol)，总收率为 72%。 3、化合物 7 的合成 青蒿素的合成 10 向烧瓶中加入丙酸甲酯(0.44g,5mmol)、LDA(0.75g,7.5mmol)、THF(10ml)、 TIPSOTf(1.69g,5.5mmol)，在室温下反应 2 小时得到化合物 7。 4、化合物 4 的合成 向烧瓶中加入化合物 3(20g,113mmol)、硅基缩酮(33g,135mmol)、 Et2AlCl(28mmol)、 CH2Cl2(120ml)， 在-78-RT 下搅拌反应， 发生 4+2 环化反应得到原酸酯 4(47g) 的 4 种不可分离的非对映异构体的混合物(10 411)，总收率大于 95%。 5、化合物 5 的合成 向 烧 瓶 中 加 入 化 合 物4(15g,35mmol) 、 PdCl2(0.315g,1.8mmol) 、 35%H2O2(50ml,15equiv)，在室温下进行搅拌 4 天反应。原酸酯 4 以 PdCl2作为催 化剂，直接用 H2O2水溶液氧化，能以 90%的收率得到烯烃氧化产物，其中甲基 酮 5(9.4g)的收率为 61%。 6、化合物 6 的合成 向烧瓶中加入化合物 5(7g,15.4mmol)、 （NH4）2MoO4(1.51g,7.7mmol)、t-BuOH(60ml)、 50%H2O2(10ml,150mmol) ， 进 行 室 温 搅 拌 3 天 ， 再 加 入 p-TSA(285mg,1,5mmol) 、 CH2Cl2(3*100ml)，在室温下搅拌 3 天，利用钼酸铵催化 H2O2现场分解得到的单线态 的氧先对 5 进行氧化，然后在酸存在下将氧化物中间体最终转化为青蒿素 (1.26g)，总收率在 29%42%之间。 青蒿素的合成 11 五、总结五、总结 青蒿素作为世界卫生组织推荐的抗疟疾特效药， 世界各国都在加紧开展青蒿 素 及其衍生物的开发研究。但是，长期稳定和大量地供应青蒿素成为各国科学 家面 临的严峻考验。虽然青蒿素的化学全合成还没实现商业应用，但是经过科 学家几十年的努力，全合成研究已取得一些突破性的进展。同时，在化学半合成 方面， 利用常规化学合成方法实现了青蒿素的高效人工半合成，使青蒿素有望 可以实现大规模工业化生产。 如果顺利实现工业化生产， 有望解决困扰世界医药 产业界三 十多年的青蒿素高效人工合成重大难题，使青蒿素类药物更加便宜、 易得，造福数亿患者。 青蒿素的合成 12 六、参考文献六、参考文献 1 JINS J,JIN P,LIU S T.Apocalypse from the development of antimalarial drug artemisinin genus and TU YU YU winning lask award J.Mod Hosp ( 现代医 院),2012,12(3): 1-4. 2 WU Y L.Qinghaosu(Artemisinin)revelations from historyand reality J.Prog Chem(化学进展),2009,21(11): 2365-2371 3 ZHOU W S，XU X X，ZHU J，et al.Total synthesis of arteannuin and deoxyarteannuin J.Tetrahedron,1986,42 (3): 819-828. 4 RAVINDRANATHAN T,ANIL KUMARM，MENON K B,et alStereoselective synthesis of ( + ) 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