中山大学药理学课件 第31-33章__作用于内分泌系统的药物（2）.ppt

第三十一章甲状腺激素和抗甲状腺药,甲状腺激素维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿（myxedema,甲减）,甲状腺激素包括甲状腺素T4（Thyroxine）三碘甲状腺原氨酸T3（triiodothyroxine）,一甲状腺激素类的化学结构,二.甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节,碘的摄取：甲状腺腺泡细胞主动摄碘，浓集碘（碘泵）甲状腺中碘化物浓度为血中25倍，甲亢时为血中的250倍碘的活化和酪氨酸碘化：碘化物经过氧化酶的作用活性碘与甲状腺球蛋白酪氨酸残基结合生成MIT，DIT缩合（耦联）：2DITT4；DIT+MITT3（过氧化酶）释放：胞饮作用，将TG吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释放调节：下丘脑分泌TRH垂体前叶分泌TSHT3、T4合成，甲状腺增生,三.作用机制,T3与甲状腺受体结合调控该受体所中介的因表达，发挥作用。甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织，胞膜、线粒体及核内均有分布。甲状腺激素受体为可结合DNA的非组蛋白，分子量52kD，可能为原癌基因的产物。饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病时受体数目减少对T3的亲和力比T4大10倍与胞核染色质上的受体结合，使RNA多聚酶活性增加，启动、调控转录，增加mRNA及蛋白质合成。,四.药理作用,维持生长发育甲状腺激素分泌不足:呆小症(cretinism)粘液性水肿促进代谢和增加产热促进物质代谢，增加BMR，产热增加；提高交感肾上腺系统的感受性对CA反应性增加神经过敏、震颤、心跳加快，血压升高,五.体内过程,生物利用度：T3为50%-75%，T4为90%-95%,血浆蛋白结合率高达99%以上T3与蛋白质的亲和力低于T4，其游离量为T4的10倍口服易吸收，T3吸收快，作用强而快，消除慢；T4作用慢而弱，维持时间长t1/2:T3为2天，T4为5天主要在肝、肾线粒体脱碘，与葡糖醛酸或硫酸结合而排泄可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意,六.临床应用,呆小病：重在预防和及早治疗粘液性水肿：从小量开始，逐渐增大至足量避免诱发心血管疾病垂体功能低下时宜先用皮质激素,否则可导致急性肾上腺皮质功能不全急性昏迷者立即静脉大剂量注射L-T4单纯性甲状腺肿：取决于病因(补碘或甲状腺激素)T3抑制试验：用于诊断甲亢、大脖子病,抗甲状腺素药一、硫脲类硫氧嘧啶类(thiouracils)甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶咪唑类(imidazoles)甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）,(一)、药理作用机制,抑制甲状腺激素合成抑制过氧化物酶，抑制酪氨酸的碘化和耦联反应对已经生成的T4无作用，疗效需2-3week起效丙硫氧嘧啶可抑制外周组织内T4转化为T3(重症甲亢，甲亢危象）免疫抑制作用使血中TSI(甲状腺刺激性免疫球蛋白)含量下降减弱由受体介导的糖代谢活动肾上腺素受体数目减少，cAMP活性下降,(二).体内过程口服易吸收，生物利用度约为80%；血浆蛋白结合率约为75%；t1/2:硫氧嘧啶类为2小时，甲硫咪唑为4.7小时；主要在肝脏代谢，部分与葡糖醛酸结合而排泄；可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意。,(三)、临床应用,甲亢内科保守治疗轻症、不宜手术者、放射性碘治疗及中、重度病人等开始大剂量，抑制甲状腺素合成，1-3月后视病情减量甲状腺术前准备使甲状腺功能控制正常，以便手术；使甲状腺增生充血，术前2周加服碘剂甲状腺危象的辅助治疗（合用碘剂）诱因为T3、T4大量释放入血，导致高热、心衰、肺水肿及水、电解质紊乱,(四).不良反应,过敏反应消化道反应粒细胞缺乏症严重不良反应(监测)甲状腺肿长期用药后，甲状腺代偿增大,二.碘和碘化物(KI,NaI及复方碘溶液)药理作用小剂量补碘，治疗单纯性甲状腺肿大剂量抑制T3、T4释放抑制甲状腺蛋白水解酶影响过氧化物酶，抑制甲状腺素的合成(Wolff-Chaikoff效应)拮抗TSH促进腺体增生的作用，使腺体缩小，血管增生减轻,临床应用,单纯性甲状腺肿（大脖子病）甲亢危象合用硫脲类，危象消除即停药甲亢术前,不良反应,急性反应过敏所致血管神经性水肿、上呼吸道水肿及喉头水肿慢性碘中毒诱发甲状腺功能紊乱,三.放射性碘,药理作用机制辐射（射线等）损伤甲状腺实质临床应用甲状腺摄碘功能测定：甲亢时摄碘率高，摄碘高峰时间前移甲减时摄碘率低，摄碘高峰时间移后甲状腺功能亢进治疗,四.肾上腺素受体阻断药,临床应用甲亢、甲亢危象辅助治疗药理作用机制控制交感-肾上腺素系统兴奋所致症状1受体阻断-心率下降中枢受体阻断减轻焦虑阻断外周NA能神经末梢突触前膜2受体，减少NA释放，对抗CA的作用适当减少T3、T4分泌,复习思考题,硫脲类抗甲状腺药的作用机理是怎样的？碘及碘化物的临床运用是怎样的？,第三十二章胰岛素及口服降糖药,糖尿病,发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；分类型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR),糖尿病治疗方法及展望,型糖尿病普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)普通胰岛素结构改造(猪胰岛素链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、细胞系、非胰岛细胞等）,型糖尿病控制饮食药物治疗常用药物种类磺酰脲类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素治疗,一胰岛素,胰岛素的结构分子量为56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。,胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少,作用机制,胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个135kD的-亚单位两个90kD的-亚单位-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,作用机制假说胰岛素诱导第二信使形成与INsR-亚单位结合，激活-亚单位的自身磷酸化，激活-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运,体内过程,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,临床应用,重症糖尿病(IDDM,型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）,合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病,不良反应,低血糖反应：血糖2.77mmol/L(50mg%)致死及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异体蛋白进入人体所致,反应性高血糖：低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖胰岛素耐受性(病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低)局部反应：脂肪萎缩,附:胰岛素抵抗急性型：血中抗胰岛素作用的物质增多；葡萄糖摄取减少；PH降低。消除诱因后可自行消失。慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症受体前异常抗体与胰岛素结合后妨碍转运受体水平变化受体数目减少或亲和力降低受体后异常转运系统或酶系统或微量元素异常,二口服降糖药,(一)、磺酰脲类甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齐特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone),1.药理作用机制,降血糖内源性胰岛素释放增加（胰岛细胞）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）对水排泄的影响氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响第三代磺酰脲类抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力,2、临床应用糖尿病胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症,3.不良反应胃肠道反应中枢神经系统症状粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖,4.药物相互作用,血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。口服避孕药使胰岛素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖,(二).双胍类苯乙双胍(phenformin)二甲双胍(metformin),药理作用使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素,临床应用轻症糖尿病，肥胖病人不良反应乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（70年后弃用）,(三).-葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药阿卡波糖(acarbose)伏格列波糖(voglibose)机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量,(四).胰岛素增敏剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性),噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）/脂肪酸代谢干扰剂（依托莫司）/3受体激动剂临床应用产生胰岛素抵抗的糖尿病病人型糖尿病不良反应嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染曲格列酮明显肝毒性,药理作用改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖纠正脂质代谢紊乱改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降对型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生,（五）促胰岛素分泌药瑞格列奈那格列奈（六）醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶依帕司他,复习思考题,1口服降糖药按照作用机理是怎样分类的？每一类请举出不少于2个常用药名。2各类口服降糖药有哪些不良反应？,第三十三章影响其他代谢的药物,第一节影响钙化及骨更新的药物骨中主要矿物质-钙、磷酸盐甲状旁腺素，VitD，降钙素,治疗骨质疏松药雌激素类双膦酸盐类（抑制破骨细胞的增殖）依替膦酸（etidronate）帕米膦酸（pamidronate）阿仑膦酸（alendronate）碳酸钙,降钙素（calcitonin）作用：降低血钙浓度；镇痛机制：1抑制破骨细胞的骨吸收2抑制肾小管对钙、磷的重吸收3抑制肠道转运钙,临床应用骨质疏松畸形骨炎