急性髓系白血病规范化治疗

急性髓细胞性白血病的标准化治疗、NCCN治疗指南的解读、初始评估(包括是否存在毒性暴露或骨髓增生异常综合征病史)、细胞遗传学和分子标志物，这些影响化疗疗效和复发风险的因素是选择治疗的基础。评估患者的身体状况，包括是否患有其他疾病，以判断其对化疗的耐受性。初步评估，FAB分类和分型系统(1976)，细胞化学染色。急性髓细胞白血病被细分为8个亚型。30%的原始细胞被作为骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病的边界。世卫组织分类系统(1999年)包括预后因素，如分子标记、染色体易位和骨髓增生异常的证据。根据形态学和上述预后特征确定急性髓细胞白血病的类型，以便患者能够受益于有针对性的治疗决策。该分类至少确定了17种急性髓细胞白血病亚型。世卫组织将20%的原始细胞作为诊断急性髓系白血病的标准，还包括T细胞(15；17)、t(8；21)、inv(16)或t(16；16)无论骨髓细胞的百分比如何，均可诊断急性髓细胞白血病。初步评估，常规组织化学染色可将75%的急性白血病患者分为淋巴液和髓细胞。免疫分型对一些病人来说仍然是必要的，特别是对未分化原始细胞的病人。免疫分型结果比组织化学更快，这有助于更早开始治疗。细胞遗传学：核型分析是最重要的独立预后因素，可预测缓解率、复发率和总生存率。在Calgb(癌和白血病)的临床研究中，1213例急性髓系白血病患者的5年生存率在低危、中危和高危核型患者中分别为55%、24%和5%。初步评估，包括c-KIT、FLT3、CEBPA和NPM-1纳入新的遗传风险类别。当癌症和白血病b组(CALGB)试验组基于细胞遗传学研究数据时，常规剂量阿糖胞苷巩固治疗在总inv(16)或t(8，21)患者中的无复发生存率为50-60%，累积治疗相关死亡率为8-10%，随后的数据被重新分析复发率和结果，包括20-30%低风险患者的c-kit突变。在野生型c-kit中，inv16的复发率从突变型的29%增加到56%，总体2年生存率也下降。在t(8:21)中，复发风险从30%增加到70%，总体2年生存率下降到42%。根据细胞遗传学和分子突变，急性髓细胞白血病(APL除外)的治疗指南，急性白血病的治疗分为诱导化疗和缓解后治疗(巩固治疗)。诱导化疗的目的是减轻白血病负荷，恢复正常造血。在指南中，以60岁作为诱导化疗的分界线，因为60岁以上的患者有更多的不良核型和前驱骨髓增生异常综合征，多药耐药的发生率相对较高，并且其他疾病经常合并影响患者对强化治疗的耐受性。诱导化疗(针对60岁以下的年轻患者)。诱导化疗的标准方案是基于阿糖胞苷和蒽环类药物(或蒽醌)，这在过去25年中几乎没有改变。柔红霉素是最常用的蒽环类抗生素(45-60毫克/平方米)。双基地雷达在细胞中的停留时间更长(12.mg/m2x3days)，也得到广泛应用。在大多数使用阿糖胞苷和蒽环类药物的协作组试验中，50岁或以下患者的缓解率在60-70%之间，诱导化疗(针对60岁以下的年轻患者)，最新的ECOG研究报告，50，000/mcL)或缓解诱导周期数，需要2个疗程化疗以获得缓解的患者是高风险复发因素，应尽可能考虑临床试验或异基因造血干细胞移植。EORTC/GIMEMA研究，对自体和异体干细胞移植的结果进行了分析。在低风险组T (8: 21)或inv(16)中，自体干细胞移植患者的无病生存率为66%，异基因干细胞移植患者的无病生存率为62%。自体干细胞移植的治疗相关死亡率为6%，而异基因造血干细胞移植的治疗相关死亡率为17%。异基因造血干细胞移植仅限于抢救接受治疗或c-kit突变的患者。正常核型异基因干细胞移植的4年无病生存率为48.5%，而自体干细胞移植的4年无病生存率为48.5%在EORTC/GIMEMA试验中，43%的DSF是通过对预后不良的核型患者进行同胞异基因干细胞移植获得的，这与国际骨髓移植登记处报告的无关供体移植结果相似。自体干细胞移植的结果与化疗相似，DSF为18%。专家组一致认为，患有高风险基因改变、分子异常、治疗相关急性髓系白血病和前驱骨髓增生异常综合征的患者，应接受同胞或无亲属关系的捐赠者的同种异体移植或临床试验，作为巩固治疗。另一种选择是在没有同种异体移植的情况下使用高剂量阿糖胞苷，并在一次或两次巩固治疗后进行自体造血干细胞移植(建议使用2 B类)。对于诱导治疗(60岁)，专家建议应根据患者的身体状况选择治疗方案，并结合不利的染色体组型、与治疗相关的急性髓系白血病或前驱骨髓增生异常综合征等综合因素，而不是仅依赖年龄。英国医学研究委员会AML14随机研究了217名不适合化疗的老年患者，他们每天皮下注射20毫克阿糖胞苷两次，持续10天/月或羟基脲。在低风险和正常核型的情况下，不可避免地要获得18%的完全缓解率，并且生存时间得到改善。老年人体质好(ECOG评分0-2)，并发症少，染色体核型或分子突变好，不考虑年龄，标准治疗有益。对这些患者的适当治疗计划是连续注射标准剂量的阿糖胞苷(每天100-200毫克/平方米)蒽环类药物3天，共7天。对于核型正常的患者，阿糖胞苷加柔红霉素或柔红霉素或米托蒽醌的缓解率为40-50%。75岁以上患者的明显并发症通常不会受益于常规化疗。然而，具有良好或正常核型且无明显并发症的罕见患者可受益于常规化疗。根据Pautas等人2007年ASH会议的总结，去甲氧柔红霉素的完全缓解率高于高剂量80mg/m2柔红霉素。Lwenberg等人的研究表明，患者的完全缓解率和2年总生存率与柔红霉素90毫克/平方米和去甲柔红霉素12毫克/平方米的结果相当。60岁CBF白血病患者血象恢复适当减少后，进行骨活检。完全缓解，原计划巩固一次(包括阿糖胞苷100毫克/天，不连续静脉滴注)，进入巩固治疗阶段。获得了部分缓解(原始细胞减少50%)。再次治疗原计划(确定为高风险患者)，以获得缓解并进入巩固治疗阶段。那些没有缓解的患者(原始细胞减少了70岁，缓解后直接随访。巩固疗法(高风险)、异基因干细胞移植(55岁且经济条件允许)匹配以寻找合适的供体。与此同时，标准剂量的多巴胺/去甲肾上腺素/马尿酸方案用于巩固治疗。条件不允许：大剂量阿糖胞苷治疗或临床试验。拯救疗法，异基因干细胞移植(40，000/mcL)1-3个周期的巩固治疗，加上ATRA，完全缓解率为91%，诱导疗法，法国APL2000组的Ades等人在2006年报告了340例10，000/mcL，在60岁时达到79%。诱导治疗，PETHEMA99法国APL2000联合研究结果报告年龄10，000/mcL患者，含阿糖胞苷方案的缓解率(95%对84%)3年生存率(92%对81%)(P=0.18)。北美合作组的第二次临床试验也获得了与ATRA(45毫克/平方米)、柔红霉素(每天50毫克/平方米，4天)和阿糖胞苷(每天200毫克/平方米，7天)相同的完全缓解率。诱导治疗，指南对每个风险群体都给予了同等方案的优先权。该小组建议遵循临床试验方案，必须完全实施一个方案，不能使用一个临床试验的诱导方案和另一个临床试验的整合方案。对于低或中度风险的患者，建议首先诱导全反式维甲酸加入单甲基柔红霉素(1类)或全反式维甲酸和柔红霉素加阿糖胞苷(1类)或临床试验。对于高危患者，专家更喜欢全反式维甲酸加柔红霉素和阿糖胞苷。含阿糖胞苷方案的2年无病生存率很高，尽管在完全缓解方面存在差异血液缓解更快，18个月时无复发生存率提高。Estey等人联合全反式维甲酸和三氧化二砷治疗了25例低/中度风险的急性早幼粒细胞白血病患者。19名高危患者在诱导治疗的第一天接受全反式维甲酸和三氧化二砷加吉姆单克隆抗体奥佐米星9 mg/m2的治疗。25例患者中有24例在低风险情况下完全缓解，19例在高风险情况下完全缓解。三氧化二砷，NCCN指南指出，ATRA加三氧化二砷是不能耐受蒽环类药物的患者的一种选择。巩固疗法、ATRA分化疗法疗效优于常规化疗，骨髓评估通常在治疗后4-6周进行，血象恢复后，遗传学在这一阶段也变得正常。巩固治疗后，分子缓解通常需要至少两个周期的治疗。7-14天的早期骨髓评估通常会使人误入歧途并导致过度治疗。APL巩固治疗的目标是从形态学和遗传学缓解到持续的分子缓解。所有巩固方案都累积了心脏毒性，应在每个巩固周期之前用蒽环类或米托蒽醌评估患者的心脏功能。巩固疗法，PETHEMA试验(LPA99)每3个蒽环类巩固疗法增加ATRA 15天。在LPA94中，ATRA低风险组和没有ATRA的相同巩固治疗组的复发率(3%-6%)在3年DSF(93%-97%)没有差异。中危组复发率为2.5%对14%，3年DSF组复发率为97%对82%。对于高危人群，虽然增加了ATRA和DSF以提高复发率，但复发率分别为21%和3年DSF97%。意大利的GIMEMA集团证实，在巩固治疗中加入全反式维甲酸的结果有显著改善。巩固疗法，法国APL2000试验柔红霉素巩固疗法在中低风险组中随机加入阿糖胞苷，持续2年DSF93%(含阿糖胞苷)与77%(不含阿糖胞苷)。这种蒽环类药物巩固治疗加上ATRA或阿糖胞苷的结果也适用于中等风险群体。高危组60岁以下患者加阿糖胞苷2年DSF 89%。在西班牙研究(LPA2005)中，阿糖胞苷(1g/m2/天，4天)被添加到全反式维甲酸(45mg/m2/天，14天)和去阿霉素(7mg/m2/天，4天)中，以巩固对60岁以下高危患者的治疗。在高危患者中，3年复发率显著低于不含阿糖胞苷的患者(11%对21%)。)，巩固治疗，LPA2005试验开始探索减少米托蒽醌剂量(从10毫克/平方米/天*5天到10毫克/平方米/天*3天)和减少去甲柔红霉素(从7毫克/平方米/天4天到5毫克/平方米/天4天)以减少巩固治疗期间的毒性。结果：例低危和中危患者减少了米托蒽醌的剂量，以减少其毒性和住院时间，同时保持抗白血病活性。在北美合作组织中，三氧化二砷用于降低巩固疗法的毒性。在该试验中，在完全缓解后随机接受三氧化二砷治疗25天(5天/周，5周)，随后接受超过2个标准疗程的ATRA加柔红霉素治疗。在高危患者中，无病生存率和总生存率高于仅2个疗程的ATRA加化疗。ATO巩固治疗的潜在益处可以减少心血管并发症，并可能降低继发性骨髓增生异常综合征的风险。对于高危患者，巩固疗法专家建议包括如法国APL2000试验用阿糖胞苷或PETHEMALPA2005标准化疗用2个周期的ATO或如美国协作组试验的巩固疗法。当使用阿糖胞苷时，应针对老年患者和肾功能不全患者调整阿糖胞苷的剂量。对于低风险患者，专家们更倾向于接受法国APL2000和NAIT实验组的PETHEMA2005方案，因为它更易于管理和降低毒性。然而，所有三个方案都将产生良好的结果。中等风险组的结果非常相似，只要1方案在诱导后贯穿整个巩固治疗。在诱导过程中使用了巩固疗法、ATRA和ATO，蒽环类药物不耐受。诱导后重复相同的2个药物周期。NCCN专家建议巩固ATO(0.15毫克/千克体重/天，每周5天，每隔一个月4个周期)ATRA(45毫克/平方米，每天7个周期，每月1周)。维持治疗、巩固治疗骨痂患者APL93在法国的试验表明，维持治疗可降低2年的复发率(单独使用维甲酸21%，6MP和MTX13%，维甲酸加6MP和MTX8%，不维持35%)。应用视黄酸和连续应用6-甲基丙酸和MTX可以显示更好的效果。白细胞介素5000/微升的患者受益最大。10年来复发率从未维持在68.4%，但全反式维甲酸联合化疗后复发率降至20.6%。在白细胞计数低于5000/微升的患者中，10年的复发率没有维持在29.2%，而联合用药的复发率为11.5%。美国第一个合作小组试验显示，维a酸维持疗法对于非维持治疗有更好的无病生存率。AIDA试验数据显示，维持治疗对巩固末期分子阴性的患者没有更大益处。巩固计划已得到改进，包括全反式维甲酸或三氧化二砷。维持化疗的效果尚不清楚，尤其是对于巩固治疗结束时获得分子缓解的低风险患者。矛盾的结果表明维持治疗的益处依赖于早期诱导和巩固治疗。监测，分子缓解后有必要进行聚合酶链反应监测。可以使用外周血或骨髓。建议在2年的维持治疗中，至少每3个月监测一次中度和高度风险患者。完成低风险巩固治疗后达到分子缓解的患者复发的风险较低，因此可能不需要监测。聚合酶链反应从阴性变为阳性，应在4周内通过骨髓由可靠的实验室确认。如果第二次检测的阳性结果证实了分子复发，则应考虑干预。如果第二次检测为阴性，强烈建议每2-3个月加2年进行一次治疗和定期监测，以确保患者保持阴性。监测、检测应在同一实验室进行，以保持一致的灵敏度水平。全血细胞减少和聚合酶链反应阴性的患者建议骨髓寻找新的细胞遗传学异常，以防止在急性淋巴细胞白血病治疗后继发骨髓增生异常综合征和急性髓细胞白血病。对复发的急性早幼粒细胞白血病的治疗，建议在完成整个巩固治疗后，对分子科学仍呈阳性或分子科学复发的患者使用三氧化二砷。在血液病复发的患者中，单用氯吡格雷可达80-90%，70-80%的患者可获得分子缓解。ATRA和阿托具有协同效应，巩固期间未接受ATRA的患者可考虑联合治疗。NCC