原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状.ppt

原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状,菏泽市立医院消化科刘庆民,原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis;PBC),自身免疫性、慢性进行性、胆汁淤积性肝病特征是肝内小叶间胆管的非化脓性、破坏性炎症，致使小胆管狭窄、闭塞及消失，伴有门脉周围炎症、肉芽肿形成及肝实质碎屑状坏死，最后进展至肝硬化门脉高压症及肝衰竭。,流行病学,少见病好发于40岁以上的中年女性，男性仅占10%。不同国家或地区发病率差异很大。加拿大22/100万瑞典128151/100万澳大利亚19/100万英国153251/100万亚洲、非洲流行情况不详，一般为低流行区，有一定的家庭聚集性，基因因素与PBC易感性有关。,病因,1.感染：某些隐匿性或持续性感染因子在参与免疫损伤中可能起一定作用。如与人线粒体有共同抗原簇的大肠杆菌。2.药物与毒物：有机砷、氯丙嗪、磺胺、甲基睾丸酮、类固醇类避孕药等，可引起肝内胆汁淤积和小胆管损伤。3.环境因素：城市聚集性、水源、微量元素如硒缺乏。4.基因因素：基因所致PBC的易感性受到普遍关注，TNF基因的多态性，HLA基因的多态性。,发病机制,免疫损伤1.细胞免疫：大肠杆菌R型（脂多糖、磷脂A变异）干扰免疫耐受抗线粒体抗体（AMA）激活T细胞（CD4+，CD8+）启动小胆管及肝细胞的免疫损伤。2.体液免疫：PBC患者血清中可检出高滴度的循环免疫复合物，其中有特异性线粒体抗原（M2）、抗线粒体抗体（AMA2）等。疏水性胆汁酸的毒性作用亲水性胆汁酸：熊去氧胆汁酸（UDCA）3%，不溶解膜脂类疏水性胆汁酸：脱氧胆汁酸（DCA）、鹅脱氧胆汁酸（CDCA）占5%。具有表面活性分子，高亲脂性，溶解、损伤生物膜。,病理,根据PBC不同阶段的组织学变化，可分为4期1期：胆管炎性损伤期2期：胆管增殖期3期：瘢痕形成期4期：肝硬化期,原发性胆汁性肝硬化的肝活检，铜的特染。,临床表现,一、临床症状和体征临床表现轻重程度差异很大:约25%以上的PBC患者无症状，多于体检或普查筛选时被发现，仅表现为高滴度（1：40）的AMA。其临床前期约经数月数年，然后才出现临床症状及淤胆性肝功能试验异常。,有症状的PBC患者的主要临床症候：乏力最常见2/3，一经出现，常持续存在。瘙痒出现早，最常见，先于黄疸数月数年，6585%与淤胆程度无关，淤胆进展至肝衰竭时，瘙痒反而减轻或消失。血清胆汁酸盐浓度与瘙痒程度无相关性，与阿片能神经传递增强有关。,2.黄疸早期轻或无，或时有时无，病情进展时，黄疸呈进行性加重，重度黄疸（TBil170umol/L）时已属晚期。3.黄色瘤胆固醇排泄障碍返流入血，使血中含量明显升高，被组织细胞吞噬沉积而形成，在皮肤表面呈平坦隆起或结节状。,4.肝脏肿大5.门脉高压症6.其它：VitA、VitD、VitK吸收障碍引起相应的症状。,二.实验室检查,（一）生化检查1.血清碱性磷酸酶（ALP）特征性的酶学异常，均显著升高。但AMA1：40时，而ALP正常时并不能排除PBC。2.ALT、AST轻度升高，升高至200300u/L时，应考虑是否同时存在病毒性肝炎或药物所致的肝损害。3.高胆红素血症随病情进展而升高。4.高胆固醇血症晚期可下降。5.血清胆汁酸升高，可升高1020倍,（二）免疫学检查IgM升高7080%IgG正常或轻度升高补体C4下降AMA阳性率8096%AMA-M2阳性率100%其它自身抗体，如ANA、ASM、ANCA等阳性率不高,（三）影像学检查对PBC诊断无价值，主要用于排除肝外胆管梗阻。,PBC的诊断,下列诊断条件可供参考：1.AMA阳性，滴度1：40；如AMA-M2阳性，滴度1：40可确诊。2.淤胆性肝功能试验异常，特别是ALP明显升高，排除其它肝内、外淤胆性疾病者。3.肝活组织检查符合PBC诊断：小胆管炎症损伤、增生，后期消失；常见肉芽肿。中年以上女性，具备以上3条者可以确诊；具备以上任何2条者，在排除其它疾病基础上可以拟诊；仅具备AMA（+）应高度疑诊本病，并定期随访观察。,美国肝病学会2000年发表的PBC诊断程序：,1.对ALP升高且无其它解释（B超检查胆道系统正常）者，应测AMA；2.如有胆汁淤积的生化改变（ALP、r-GT生高）且无其它解释，同时AMA1：40，则诊断PBC有把握。3.如血清AMA1：40，但ALP正常，则应每年复查之。4.对于ALP升高且无其它解释者，如AMA(-),则应做ANA、ASM、免疫球蛋白检查，同时应做肝活检。,鉴别诊断,1.肝外胆管梗阻2.原发性硬化性胆管炎男性AMA极少阳性ERCP可确定诊断。3.自身免疫性肝炎（AIH）二者可出现类似的临床表现，并可伴肝外其它自身免疫病。但其组织病理与PBC不同，以肝细胞损害为主，而胆管损害较轻，且AMA阴性而ANA及抗平滑肌抗体（ASM）阳性，且对皮质激素反应较好。4.药物性肝损害造成胆汁淤积有服肝损性药物史（雌激素、雄激素、吩噻嗪类、磺胺类、克拉维酸、红霉素等）多出现在服药46周，停药可缓解。,PBC的治疗,一.一般治疗（一）调整饮食，低脂，高糖，高蛋白（二）补充脂溶性维生素A、D、E、K（三）瘙痒的治疗1.消胆胺阴离子树脂，其氯化物与肠腔中胆酸盐交换，结合形成不可溶性复合物，排出体外。服药一周后开始见效。有恶心呕吐、脂肪泻等副作用。2.利福平300600mg/d分次口服3.阿片受体拮抗剂：纳洛酮（Naloxone）可使迅速缓解。Nalmefene可口服，能明显缓解瘙痒。,（四）防治骨病1.常规补VitD、钙2.有机二磷酸盐化合物，如羟乙二磷酸，抑制破骨细胞介导的骨质吸收。3.绝经期妇女可行雌激素替代治疗。,二.药物治疗熊去氧胆酸（UDCA）一线用药，疗效较为肯定。期效果好，期较差。,PBC的药物治疗比较,PBC的自然病程和预后,AMA+，肝功正常，无症状80%病人数月数年AMA+，肝功异常，无症状40%病人于6年，75%病人于10年AMA+，肝功异常，有症状50%病人于5年并发症/需肝移植/肝衰竭死亡,原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosingcholangitis;PSC),原因不明的慢性淤胆性疾病，其特征为肝内、外胆管弥漫性狭窄，引起胆管闭塞，胆汁性肝硬化，门脉高压，最终进展至肝衰竭。,PSC的流行病学,发病年龄：任何年龄，45岁者占6070%男女比例：3：1发病率：无确切资料，在溃疡性结肠炎（CUC）中，PSC的发病率为2.457.5%，在美国CUC：40225/10万，因而PSC应：27/10万。5070%PSC伴有IBD，因而PSC的发病率还可能更高。,PSC的病因及发病机制,确切病因不明，与基因易感性关系密切，易感性的相关基因主要为HLA-B8、HLA-DR3，二者为自身免疫疾病的基因，其体液免疫和细胞免疫均异常，这提示PSC是由自身免疫介导的肝内、外胆管损伤。,病理,一.肝内、外胆管的改变（一）肝外胆管纤维增生，瘢痕形成，管壁增厚，在胆道周围有炎细胞浸润。（二）肝内胆管1.肝内大胆管的改变组织学上与肝外胆管所见相似，胆管呈节段性纤维化，狭窄与扩张交替出现，造影呈串珠样改变。2.肝内小胆管的改变汇管区胆管增生，有的汇管区胆管减少，伴有纤维性胆管炎、胆管周围炎，少数胆管转化为一条实心的纤维索。,原发性硬化性胆管炎，汇管区的显微镜下表现，由于大的管腔的慢性阻塞而引起的管腔周围洋葱样纤维化改变。,二.肝实质细胞的改变早期病变仅限于胆管，不累及肝实质，随着疾病的进展，在中晚期可分别出现碎屑样坏死，桥样坏死。肝实质的改变不是PSC的诊断依据。,原发性硬化性胆管炎，造影显示肝门部胆管狭窄闭塞,原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管较为僵硬，分支稀疏，小分支呈“串珠状”改变，左肝内胆管未显影。,临床表现,（一）隐匿性起病隐匿，大多无症状，仅在体检时发现ALP升高。或首先出现IBD才疑诊本病。无症状者无体征。（二）慢性胆汁淤积的表现出现慢性淤胆者，大多已有胆道狭窄或肝硬化。常有乏力、体重减轻、瘙痒、黄疸。黄疸呈波动性，反复发作。发热：高、低、寒战。腹痛：反复发作的右上腹痛，酷似胆石症。体征：肝大（55%），脾大（35%），黄疸（45%）、高度色素沉着（25%），表皮脱落（25）。并可有脂肪泻、骨质疏松症、脂溶性维生素缺乏症。（三）不典型表现少数PSC症状不典型，临床表现和实验室检查均似自身免疫性肝炎，仅影像学不同。,实验室检查,（一）生化1.ALP早期及进展期升高，晚期可正常。2.ALT、AST轻度升高，一级3倍，部分小儿可达五倍。3.TBil升高、波动。DBil占70%。胆汁酸升高。4.胆固醇明显升高。（二）免疫学1.高r-球蛋白血症30%，其中4050%以IgM为主。2.非特异性自身抗体ANA：6%，ASM：11%，AMA5%。3.血清抗嗜中性粒细胞核周胞质抗体（PANCA）阳性率80%。,放射学检查,ERCPPTC：胆道系统呈多性狭窄，累及肝内、外，呈节段性串珠状排列。胆囊及胆囊管受累占15%。,原发性硬化性胆管炎，显示肝胆管形态僵硬，管壁毛糙呈“锯齿状”，右肝管见一显著狭窄，右肝内胆管有多发狭窄，无明显扩张，左侧肝内胆管未显影。,原发性硬化性胆管炎，胆管结石。胆管像显示胆管壁不规整，以肝内为甚，走形僵硬，见多发狭窄，肝内、外胆管内可见充盈缺损影。,原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。ERCP提示肝外胆管管壁粗糙呈“锯齿状”，肝内胆管纤细，管壁欠光滑；胰管明显扩张，分支呈不规则扩张。,原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管结石，胆胰管合流异常。肝内外胆管管壁不光整，可见多发狭窄，肝内胆管粗细不均，左肝内胆管内隐约见充盈缺损影；胆胰管共同通道长达20mm。,原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。造影见肝内、外胆管纤细僵硬，呈“火柴棒样”改变；胰管走形僵硬，分支胰管扩张。,诊断,PSC诊断标准,此外，应与其它淤胆性疾病相鉴别：PBC、药物性淤胆、慢活肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。,治疗,一.胆汁淤积及肝功能不全的治疗1.支持疗法2.调节饮食低脂、高糖、高蛋白3.瘙痒消胆胺UDCA纳络酮等4.脂肪泻补充胰酶，调整肠道菌群。5.利胆UDCA1315mg/Kgd口服机制（1）取代毒性胆汁酸（2）保护肝细胞（3）利胆活性高（4）有免疫调节作用。,二.免疫抑制剂及抗纤维化1.皮质激素2.硫唑嘌呤3.环孢菌素4.他克莫司（Tacrolimus）疗效有待进一步确定。5.D-青霉胺无效，副作用大，现已不用。6.秋水仙碱7.基因治疗、中医中药,三.胆管狭窄及胆石症的治疗1.气囊扩张在ERCP、PTC引导下，50%PSC扩张后，