1、医学遗传学.ppt

1,医学遗传学(MedicalGenetics),李英碧,法医物证学教研室,2,绪论,一、学科地位,二、相关学科,三、健康与疾病的遗传基础,四、遗传病及其种类,五、遗传病的特点,六、发展史概述,七、识别遗传病的常用方法,3,一、学科地位,1、学科分类国家标准,中华人民共和国国家标准学科分类与代码表GB/T13745-92Classificationandcodedisciplines(国家技术监督局1992-11-01批准，1993-07-01实施),4,180生物学180.31遗传学180.3110数量遗传学180.3115生化遗传学180.3120细胞遗传学180.3125体细胞遗传学180.3130发育遗传学亦称发生遗传学180.3135分子遗传学180.3140辐射遗传学180.3145进化遗传学180.3150生态遗传学180.3155免疫遗传学180.3160毒理遗传学180.3165行为遗传学180.3170群体遗传学180.3199遗传学其他学科,5,180.51植物学180.5155植物遗传学180.57动物学180.5741动物遗传学180.61微生物学180.6120微生物遗传学180.67人类学180.6720人类遗传学180.71生物工程亦称生物技术180.7110基因工程亦称遗传工程,6,210农学210.30农艺学210.3020作物遗传学220林学220.15林木遗传育种学220.1520林木遗传学220.1599林木遗传育种学其他学科230畜牧、兽医科学230.1030家畜遗传学310基础医学310.27医学遗传学,7,2、国家自然科学基金委员会学科代码,8,基础生物学微生物学C010103微生物遗传育种动物学C010306动物进化和动物遗传学神经生物学生理学心理学细胞生物学及发育生物学遗传学C011001植物遗传学C011002动物遗传学C011003微生物遗传学C011004人类遗传学C011005医学遗传学及遗传病C011006细胞遗传学C011007分子遗传学C011008基因工程生态学,9,农业科学农业基础科学农学C020205作物遗传育种学C02020501稻类遗传育种学C02020502麦类遗传育种学C02020503其它禾谷类作物遗传育种学C02020504油料作物遗传育种学C02020505薯类作物遗传育种学C02020506棉麻作物遗传育种学C02020507饲料作物遗传育种学C02020508糖料作物遗传育种学C02020509热带、亚热带作物遗传育种学C02020510其它经济作物遗传育种学C02020511作物遗传育种新方法畜牧、兽医学C02030103遗传育种学C020505水生经济生物遗传育种学林学C020604林木遗传育种学C02060401林木遗传学,10,医学与药学预防医学与卫生学C03010501分子、遗传毒理学基础医学C0302050103免疫遗传学临床医学基础研究药物学中医药学,11,3、图书分类学科分类代码,12,生物科学(Q)普通生物学(Q1)细胞生物学(Q2)遗传学(Q3)生理学(Q4)生物化学(Q5)生物物理学(Q6)分子生物学(Q7)生物工程学(Q81)古生物学(Q91)微生物学(Q93)植物学(Q94)动物学(Q95)昆虫学(Q96)人类学(Q98),13,基础医学(R3)医用一般科学(R31)人体形态学(R32)人体生理学(R33)病理学(R36)医学微生物学(病原细菌学、病原微生物学)(R37)医学寄生虫学(R38)医学免疫学(R392)医学遗传学(R394),14,农学(农艺学)(S3)作物生物学原理、栽培技术与方法(S31)作物品种与品种资源(S32)作物遗传育种与良种繁育(S33)耕作学与有机农业(S34)播种、栽植(S35)田间管理(S36)农产品收获、加工及贮藏(S37)农产品的综合利用(S38)农产副业技术(S39),15,遗传学(genetics)研究生物遗传与变异。遗传(Heredity)是指生物繁衍过程中，子代与亲代相似的现象，不仅是形态外貌上相似，且在生物体的构造、生理生化特征等方面都相似，以保持世代间的延续，保持物种的相对稳定。变异(variation)是指生物在世代间延续过程中，子代与亲代、子代个体间的差异。,二、相关学科,16,遗传学研究的主要内容1.遗传物质本身遗传物质的化学本质、组成、结构及其所包含的遗传信息。,2.遗传物质的传递遗传物质的复制及其传递规律。,3.遗传信息的实现基因表达与调控。,4.遗传物质的改变基因突变和染色体改变及其效应等。,17,人类遗传学(humangenetics)研究人类遗传与变异。主要内容有人类形态、结构、生理、生化、免疫、行为等各种性状的遗传与变异规律；人类群体的遗传规律；人类遗传性疾病的发生机理、传递规律与预防。,18,细胞遗传学(cytogenetics)主要从细胞染色体的结构和行为研究遗传现象、遗传机理、遗传规律。也涉及细胞质或其他细胞器的遗传作用研究。以人为研究对象的内容称为人类细胞遗传学(humancytogenetics)。对人类染色体形态结构、行为、作用以及染色体畸变及其与疾病的关系进行研究的内容被称为医学细胞遗传学(medicalcytogenetics)。,19,生化遗传学(biochemicalgenetics)主要研究遗传物质的理化性质及其对蛋白质生物合成和机体代谢的调控，基因突变机制及基因突变所产生的分子病(moleculardisease)和遗传代谢病(inheritedmetabolicdisease)。后者也称遗传酶病(hereditaryenzymopathy)。以人为研究对象的内容称为人类生化遗传学(humanbiochemicalgenetics),20,分子遗传学(moleculargenetics)研究生物遗传与变异的分子机理，包括基因的本质、基因的功能以及基因的变化等。从分子水平研究疾病的基因结构、基因突变、基因诊断及基因治疗的内容称为医学分子遗传学(medicalmoleculargenetics)。与细胞遗传学交叉融合形成了分子细胞遗传学(molecularcytogenetics)。,21,群体遗传学(populationgenetics)研究群体遗传组成及其演变规律，研究群体中基因频率和基因型频率及其影响因素。以人为对象的内容称为人类群体遗传学(humanpopulationgenetics)，探讨人类正常和病理性状及其基因在群体中分布及变迁的规律，从群体水平对遗传病的防治作远期效果评价。与细胞遗传学交叉形成群体细胞遗传学(populationcytogenetics)，与流行病学结合产生遗传流行病学(geneticepidemiology)。,22,免疫遗传学(immunogenetics)研究免疫系统结构和功能与免疫现象的遗传基础。从细胞、分子水平阐明免疫现象的遗传变异规律以及与遗传有关免疫性疾病的遗传背景，揭示生物免疫现象的本质及遗传控制。,具体内容包括免疫活性物质如抗原、抗体、补体、干扰素、白细胞介素等的遗传机制，免疫应答过程的遗传机制，机体对疾病易感性、遗传性免疫缺陷以及与免疫有关疾病、器官移植等的遗传机制。,23,药物遗传学(pharmacogenetics)研究不同人群遗传因素对药物代谢的影响，异常药物反应的遗传基础。以指导医生合理使用药物，减少不良反应。研究药物反应个体差异的遗传基础。在理论上，它从一个侧面阐明遗传敏感性的物质基础；在实践上，为指导医生用药的个体化原则提供理论根据。,24,辐射遗传学(radiationgenetics)研究辐射对生物产生遗传效应的规律。各种辐射对遗传物质的损伤效应及其监测与预防。,25,毒理遗传学(toxicogenetics)或称遗传毒理学(genetictoxicology)。研究环境因素对遗传物质的损害、损害产生机制及毒理效应。包括致(突)变(mutagenesis)、致癌(carcinogenesis)及致畸(teratogenesis)的“三致”效应及其检测和评价这类效应的手段。,26,体细胞遗传学(somaticcellgenetics)通过体细胞，特别是离体培养的体细胞研究基因的作用。应用细胞培养技术、细胞融合技术、遗传物质在细胞间转移技术包括基因剔除与外源基因导入(基因注射)等方法，研究基因结构、功能、表达与调控，基因突变、基因定位、细胞分化、个体发育、肿瘤发生、遗传病诊断、基因治疗等。它对基因定位与调节、细胞分化、个体发育、肿瘤发生、基因治疗、人类基因图绘制、HGP、单克隆抗体制备等提供了重要的手段。,27,行为遗传学(geneticsofbehavior)研究基因对人类和动物行为的影响。这门学科对阐明人类正常及异常的社会行为、个性、智力、神经病与精神病的发生和表现极为重要。近年对智力低下、癫痫、狂躁抑郁症、精神分裂症、早老性痴呆等人类精神疾患的遗传基础进行了较多的研究。,28,发育遗传学(developmentalgenetics)研究基因对发育过程的控制与调节，研究基因在发育不同阶段的表达时序及调控机制。,29,肿瘤遗传学(cancergenetics)研究癌症、肿瘤发生发展的遗传因素，研究恶性变及其发展转移的遗传基础。探讨肿瘤的病因和发病机制以及癌症、肿瘤发展过程中，染色体改变、癌基因及抑癌基因的作用机制等。为肿瘤的早期诊断、预后和防治提供根据。,30,基因工程(geneticengineering)也称遗传工程或重组DNA技术。研究基因的分离、合成、切割、重组、转移及表达等。,基因工程是一种技术，包括将基因分离提取并加以改造或人工合成基因，把它们与载体DNA进行剪切、重组，再将重组的基因转入受体细胞进行复制或表达，获取相应的基因产物，从而达到遗传物质的转移和重新组合，并表达新的性状，定向改造或控制生物的性状。在人类遗传病的基因发现与定位、基因诊断及基因治疗中有重要作用。,31,优生学(eugenics)研究用遗传学的原理和手段来提高人类素质。在对遗传病发病机制认识基础上，研究并提出有效和适当的社会措施，以降低人群中有害基因的频率；保持和增加有利基因频率，并创造条件促进优秀素质的发展，改善人类遗传素质。,32,基因组学(genomics)基因组是指生物遗传信息的总和。人类单个生殖细胞中含有一套人基因组，体细胞中含有两套基因组。基因组学从基因组全局的角度研究基因组成、基因结构、基因定位、基因功能、基因表达、基因产物(蛋白质)功能及其相互作用以及不同生物的异同等内容。,通过基因作图、核苷酸序列分析确定基因结构、组成和进行基因定位的研究称为结构基因组学(structuralgenomics)。,33,利用结构基因组所提供的信息和产物，发展和应用新的实验手段，以基因功能发现、基因表达分析及突变检测为主的研究称为功能基因组学(functionalgenomics)或为后基因组学(postgenomics)。它通过在基因组或系统水平上全面分析基因的功能，使得生物学研究从对单一基因或蛋白质的研究转向多个基因或蛋白质同时进行系统的研究。,34,基于基因组图谱和测序基础上，对已知的基因和基因组结构进行比较，来了解基因的功能、表达机理和物种进化的内容称为比较基因组学(ComparativeGenomics)。如利用模式生物基因组与人基因组之间编码顺序上和结构上的同源性，克隆人疾病基因，揭示基因功能和疾病分子机制，阐明物种进化关系及基因组的内在结构等。,35,基因是遗传信息的携带者，而生物功能的执行者却是蛋白质，它有自身的活动规律。仅从基因的角度来研究远不能完全揭示生命功能机制，必须研究由基因转录和翻译蛋白质的过程及蛋白质相互作用，才能更好地了解生命的活动规律，由此产生了研究细胞内蛋白质组成及其活动规律的学科称为蛋白组学(proteomics)。,36,基因组研究和其它学科研究交叉形成了一些新兴学科，如营养基因组学(nutritionalgenomics)环境基因组学(environmentalgenomics)药物基因组学(phamarcogenomics)疾病基因组学(diseasedgenomics)病理基因组学(pathogenomics)生殖基因组学(reproductivegenomics)群体基因组学(populationgenomics)等,37,以上学科或多或少地都以遗传物质、遗传规律、遗传功能的实现，生命的健康与疾病等内容为纽带，相互联系和渗透，与生命科学和医学学科如医学生物学、医学生物化学、医学分子生物学、微生物与免疫学、病理与病理生理学、药理学、组织胚胎学、卫生学等基础医学及各临床学科都有程度不等的交叉融合。,38,医学遗传学是医学与遗传学相结合的一门边缘学科，是遗传学知识在医学领域中的应用。而医学遗传学的理论和实践又丰富和发展了遗传学。,医学遗传学的研究对象是人类。主要研究人类(包括群体和个体)病理性状的遗传规律及其物质基础。,39,医学遗传学通过研究人类疾病的发生发展与遗传因素的关系，提供诊断、预防和治疗遗传病及遗传相关疾病的根据及手段，最终为改善人类健康作出贡献。,研究临床各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、遗传咨询和治疗等内容的学科称为临床遗传学(clinicalgenetics)。,40,人体健康人体正常代谢与所处环境的动态平衡。而人体代谢活动受遗传结构的控制。维持人体健康需要下面两个条件：,自身代谢功能正常。能够从环境中稳定地获取所需物质。,遗传结构的缺陷或/和周围环境的显著改变都将导致平衡被打破，从而发生疾病。,三、健康与疾病的遗传基础,41,疾病病因不同疾病的病因中遗传因素和环境因素所占比重不同，可分为4种情况。,1.遗传因素决定发病这类疾病中看不到特定环境因素的作用，似乎完全由遗传因素决定是否发病。如成骨不全、先天聋哑、甲型血友病、染色体病(染色体数目或结构异常，Down综合征、Turner综合征)等。这类疾病只发生在有异常基因或异常染色体的个体。有异常基因或异常染色体的个体几乎都发生疾病。,42,2.基本是由遗传因素决定发病，但需要环境中一定的诱因才能发病有些遗传结构与功能缺陷，虽然改变了个体的代谢，但在一般生活条件下表现为个体耐受，只有在接触特殊环境条件时才表现为疾病。而无该类遗传结构缺陷的其他个体接触这类特殊环境并不发病。如苯丙酮尿症患者是致病基因(基因突变)的纯合子，摄入高苯丙氨酸食物将诱发疾病。蚕豆病的发病是疾病基因所致G-6-PD缺乏者，在食用蚕豆或服用伯氨喹啉等药物后可出现溶血。,43,3.遗传因素和环境因素对发病都有作用其中遗传因素所起的作用大小用遗传度(率)来作量化描述。有些疾病表现为家族发病率高于人群发病率，遗传因素在发病中起程度不等的作用。发病以一定环境条件为诱因。如高血压、糖尿病、癌肿、风湿病、消化道溃疡等。一般认为这类疾病的遗传因素是若干易感基因微小作用的累加效应。如哮喘的遗传度约为80%，环境因素的作用约占20%；消化性溃疡的遗传度约为30-40%，环境因素的作用约占60-70%。,44,4.基本是环境因素决定发病而与遗传因素无关如损伤、中毒、感染、营养缺乏等。,45,遗传因素,环境因素,染色体病,单基因病,哮喘,精神分裂症,糖尿病(少年型),唇裂,半乳糖血症,苯丙酮尿症,G-6-PD缺乏症,消化性溃疡,先天性心脏病,强制性脊椎炎,髋关节脱位,高血压,冠心病,结核病,物理机械化学损伤,维生素C缺乏症,烈性传染病,许多疾病是遗传因素与环境因素共同作用的后果，遗传因素提供了疾病必要的遗传背景，而环境因素促使疾病表现出相应的症状。,46,遗传病(hereditarydisease,inheriteddisease,geneticdisorder)因遗传因素而致的疾病称遗传性疾病，简称遗传病。遗传因素包括：生殖细胞或受精卵内遗传物质数量、结构和功能缺陷性改变；体细胞内遗传物质结构和功能缺陷性改变。,四、遗传病及其种类,47,遗传病分类,染色体病(chromsomedisorders)人类正常细胞有46条染色体，生殖细胞有23条染色体。当生殖细胞减数分裂过程或在受精卵早期出现染色体数目(整条或片断增减)或结构异常(畸变)时，基因组平衡被破坏，个体表现出多种临床特征，称为染色体异常(畸变)综合征(chromosomeaberrationsyndrome)。包括常染色体异常和性染色体异常两大类。已发现的染色体数目、结构异常900种以上，已确定的染色体病超过300种。,48,已知的染色体病有300多种。出生时染色体病的发生率约7妊娠3月内自然流产儿中，染色体畸变约占50%,严重的染色体病患者大多在儿童期死亡，或缺乏生育功能，没有子代。,少数染色体病可在家系中遗传。患者同胞中可有多个患者。,49,单基因病(monogenicdisease/single-genedisorders)是单个基因座(locus)上基因突变的后果，个体可以是突变基因的杂合子或纯合子。,当杂合子和纯合子都表现症状时，以显性遗传性状在家系中遗传。,当只有纯合子表现症状而杂合子不表现症状时，以隐性遗传方式在家系中遗传。,50,当基因座在常染色体上时，表现为常染色体遗传特征。,当基因座在性染色体上时，表现为伴性遗传。,线粒体上的疾病基因表现为母系遗传。,单种单基因遗传病发病率非常低，发生率小于2,已发现的单基因遗传病种类近9000种。,单基因病的显著特点是表现出特征性的家系遗传格局。,51,多基因病(polygenicdisease)多基因遗传病往往是数量性状疾病。与单基因病中疾病基因的后果一般表现为质量性状(症状的有或无)不同。产生多基因遗传病的机体代谢功能紊乱是多个基因座(两个或两个以上)的缺陷基因共同产生的综合结果。遗传素质在疾病发生中起重要作用，疾病发生表现出家族聚集现象，但无明确的家系遗传格局，同胞中出现多个患者的机会也比单基因病小。但人群中发病率较高，约15-20%的人受累于这类疾病。,52,线粒体病(mitochondrialgeneticdisorders)疾病基因位于线粒体上时出现的遗传病，疾病的遗传方式表现为细胞质遗传(母系遗传matrilinearinheritance)。人类神经系统和神经肌肉系统的一些疾病与线粒体上的基因改变关系密切。,53,体细胞遗传病(somaticcellgeneticdisorders)体细胞DNA突变或染色体异常导致的疾病。癌肿发生中，体细胞DNA突变为直接原因。一些癌肿表现出家族易感性。,54,遗传病的发病情况,出生缺陷包括形态结构、功能、代谢、行为异常。其中，形态结构异常在我国发病率约为1.3%，无脑儿、脑积水、脊柱裂、唇裂腭裂、指(趾)畸形为形态结构异常的前5位。我国每年出生婴儿中，约有30万人患有先天畸形，其中约70-80%由遗传因素造成。,自然流产约占全部妊娠的7%，自发性流产约50%是因染色体畸变所致。,55,死产儿与7岁内死亡儿童中，染色体畸变约占5%,住院患儿中，与遗传有关的疾病占30%左右。,婴幼儿死亡者中约30%由先天畸形和恶性肿瘤所致。先天畸形中的先天性心脏病、大脑发育不全、脊柱裂、无脑儿、脑水肿、多发畸形、消化道畸形等主要由遗传因素所致。遗传因素造成的先天畸形约占畸形死亡的90%，与遗传有关的恶性肿瘤约占致死性恶性肿瘤的70%。,56,0-14岁儿童智力低下的总发病率约为1.5%，其中中度(IQ40-54)、重度(IQ25-39)和极重度(IQ二级亲属(祖父母、孙子女、叔舅姨姑、侄甥)三级亲属(堂表兄妹、曾祖父母等)一般人群。,由于同一家族成员往往有相同或相似的生活环境，在确定某病亲属患病率是否较高时，应排除环境因素影响的可能性。可采用两种方法区别。,88,将血缘亲属与非血缘亲属加以比较。此时应该见到血缘亲属患病率高于非血缘亲属。,养子女调查，即调查患者寄养子女与养父母亲生子女间患病率的差异。,89,精神分裂症母亲的寄养子女与非寄养子女(收养家庭自己的子女)发病情况,非寄养子女(对照组)寄养子女(观察组)子女人数50(平均36.3岁)47(平均35.8岁)精神分裂症05精神缺陷04病态人格29神经官能症713住精神病院或211入狱1年以上,90,2.系谱分析法在初步判断某种病为遗传病后，需要搜集患者家系中全部成员的发病情况，绘成系谱图(pedigree)，按系谱特征进行分析，一般可确诊为单基因病中某一种类型的遗传病。,若通过对几个系谱的分析，仍无法确定为单基因病中的何种类型，需考虑是多基因病。当患者一级亲属的患病率约等于一般人群发病率的开方值时，可认为是多基因病。,目前一些遗传病可采用实验手段直接诊断。,91,3.双生子法双生子分两种，一种称为单卵双生(同卵双生，monozygotictwin,MZ)，是受精卵在第一次卵裂后，每个子细胞各发育成一个胚胎，故它们的性别相同，遗传特性及表型特征也基本相同；另一种称为双卵双生(异卵双生，dizygotictwin,DZ)，来源于两个卵子分别与精子受精而发育成的两个胚胎，与一般同胞类似，其性别不一定相同，遗传特征及表型仅有某些相似。两种双生子可从外貌特征、皮纹、血型、同工酶谱、血清型、HLA型或DNA多态性加以鉴定。,92,单卵双生子在不同环境中生长发育可以研究不同环境对表型的影响；双卵双生子在同一环境中发育生长可以研究不同基因型的表型效应。通过比较单卵双生和双卵双生某一性状(或疾病)的发生一致性，可以估计该性状(或疾病)发生中遗传因素所起作用的大小。一般可用发病一致率(同病率)来表示。,发病一致率()=同病双生子对数/总双生子对数(单卵或双卵)100,93,几种疾病单卵双生子与双卵双生子发病一致率的比较,发病一致率()疾病单卵双生双卵双生先天愚型897精神分裂症8013结核病7428糖尿病8437原发性癫痫7215十二指肠溃疡5014麻疹9587,94,比较MZ与DZ的发病一致率，可估计某种疾病是否有遗传基础，若MZ的发病一致率远高于DZ，则表明疾病主要由遗传因素引起。若两者差别不大或接近，则表明遗传因素在疾病发生中所其作用有限。取得MZ与DZ的发病一致率数据后，可按下式计算疾病的遗传度，用数量来描述遗传因素在疾病发生中所起的作用大小。,MZ发病一致率一DZ发病一致率遗传度=100=?%1一DZ发病一致率,95,计算精神分裂症的遗传度为,精神分裂症发病有遗传基础，遗传度为77%,0.80一0.13遗传度=100=77%1一0.13,96,4.种族差异比较法种族是在繁殖上基本隔离的群体，也是在地理和文化上相对隔离的人群。各个种族的基因库(群体中包含的总遗传信息)彼此不同。世界上主要的人种有6种，即高加索人(白人)、黑人、亚洲蒙古人、美洲印第安人、澳大利亚人及巴斯克人(西班牙及法国南部)。每一种还可分为若干亚种。种族的差异具有遗传学基础。不同种族的肤色、发型、发色、虹蟆颜色、颧骨外形、身材等外部形态性状