李进抗血管生成在胃癌的治疗之路

抗血管生成在胃癌的治疗之路,同济大学附属天佑医院复旦大学附属肿瘤医院李进,晚期胃癌的化疗历程,2015NCCN:化疗变更为全身治疗,靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗2015年NCCN指南更是废弃“化疗”或“系统化疗”的说法全部替代为“系统治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗,靶向药物治疗晚期胃癌是突破方向,MuradA.M,etal.Cancer1993;72:3741.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:26482657.3.AjaniJA,etal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium2009;Abstract8.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:49914997.5.DankM,etal.AnnOncol2008;19:14501457.6.CunninghamD,etal.N.Engl.JMed2008;358:3646.7.KangY.K,etal.AnnOncol2009;20:666673.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4509.9.FuchsCS,etal.Lancet.2014Jan4;383(9911):31-9.10.ASCO2014.Abstract#4003.,曲妥珠单抗X/FC*(8),EOX(6),XP(7),ECX(6),ECF(6),DCF(4),EOF(6),IF(5),CF(4),FAMTX(2),BSC(1),C+S1(3),HER2IHC2+/FISH+和IHC3+,雷莫卢单抗(9),阿帕替尼(10),一线二线二线后,细胞毒药物治疗进入平台期,靶向治疗,+OS2.7m,+OS1.4m,+OS1.8m,11.4m,正在研究中的胃癌靶点与药物,WorldJGastroenterol2014;20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,晚期胃癌靶向治疗III期临床研究进展,,目前的相关靶点,目前的相关靶点,曲妥珠单抗拉帕替尼,HER2信号通路与胃癌,胃癌HER2阳性率10%38%1-5胃食管结合部癌高于胃癌，肠型胃癌高于弥漫型胃癌2-4,HER受体间形成同/异源二聚体，诱导酪氨酸激酶活化，激活下游的PI3K-Akt-mTOR和Ras-Raf-MAPK-MEK-ERK通路，刺激细胞增殖、分化及肿瘤形成，促进肿瘤新生血管生成，等,1.YanoTetal.OncolRep2006;15:65-71.2.GravalosCetal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium2007.3.LordickFetal.EurJCancer2007;5:271.4.KoeppenHKetal.Histopathology2001;38:96-104.5.Jaehneetal.JCancerResClinOncol1992;118:474-479.,抗HER-2药物研究结果,BangYJ,etal.Lancet2010;376:687697HechtJR,etal.JClinOncol31,2013ASCOLBA4001.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.,ToGA/Tytan研究结果思考,同样针对HER2靶点，ToGA研究获得了阳性结果，但是拉帕替尼的TytAN研究却为阴性结果？提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。ToGA研究的成功，让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大家关注的热点，使人们发现了HER2阳性胃癌这一特殊的胃癌亚型，成功开启了胃癌个体化诊疗的新纪元。Tytan研究的IHC3+亚组及LOGiC研究中的中国亚组结果显示患者使用拉帕替尼临床获益。但华东师范大学统计学专家邵军教授曾指出亚组分析存在混杂因素，可导致选择性偏差。,目前的相关靶点,帕尼单抗西妥昔单抗,EGFR信号通路与胃癌,EGFR是人表皮生长因子受体（HER）家族成员胃癌中EGFR过表达率27%44%1-3有研究表明EGFR表达水平与疗效无关；生物标志物分析证实Kras突变或EGFR基因拷贝数增加在胃癌少见；低水平的EGFR和EGF表达，治疗反应率为100%,1.KimMAetal.Histopathology2008;52:738-746.2.LietoEetal.AnnSurgOncol2008;15:69-79.3.Gamboa-DominguezAetal.ModPathol2004;17:579-54.BrJCancer2009;100:298-30487.,抗EGFR药物研究结果,Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.,*顺铂(P)：80mg/m2d1,q3w;卡培他滨(X)：1000mg/m2bidd1(晚)-d15(早);q3w#表柔比星(E)50mg/m2，d1；奥沙利铂(O)130mg/m2，d1；卡培他滨(C)1250mg/m2/dd1-21,EGFR靶点研究的思考,以EGFR为靶点的研究（EXPAND、REAL3和LOGIC研究）均未能达到主要研究终点，提示EGFR在晚期胃癌中可能并不是主要驱动基因拉帕替尼的HER2、EGFR双靶点抑制功能也不会比HER2单靶点抑制带来更大的优势。,目前的相关靶点,依维莫司,mTOR信号通路与胃癌,BestPracClinEndocrinolmetab.2007;21:163-172.vonWichertGetal.CancerRes2000;60:4573-4581.JClinOncol2010;28:1904-1910,mTOR是一调节细胞生长、增殖和血管生成的关键蛋白激酶，位于AKT的下游mTOR抑制剂能够抑制由于该信号通路异常引起的癌基因的转化、肿瘤的生长和肿瘤血管生成。,抗mTOR药物研究结果,VanCutsemE,etal.ASCOGI2012.AbstractLBA3.,目前的相关靶点,OnartuzumabRilotumumab,c-MET信号通路与胃癌,c-met为肝细胞生长因子（HGF）受体，HGF/c-met通路能诱导细胞增殖、分散、迁移、器官形成及血管生成。在NSCLC、结直肠癌、胃癌和乳腺癌中，MET表达与更差的预后相关MET在26%74%的胃癌中表达，在2%23%胃癌中扩增18，在80%100%的胃食道连接部癌中表达，与不良预后相关10,11,HGF=肝细胞生长因子,ApplemanLJ.JClinOncol2011;29:4837-4838.,1.BirchmelerC.etal.NatRevMolCellBiol.2003;4:915-9252.JanjigianYY,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2011;20:1021-10273.LennerzJK,etal.JClinOncol.2011;29:1-84.DrebberUTA,etal.OncolRep.2008;19:1477-1483.5.AmemlyaH,etal.Oncol.2002;63:286-296.6.KubickaS,etal.DigDisSci.2002;47:114-121.7.NakajimaM,etal.Cancer.1999;85:1894-1902.8.TaniguchiT,etal.BrJCancer.1997;75:673-677.9.WuC,etal.OncolRep.1998;5:817-82210.GrazlanoF,etal.JClinOncol.2011;29:4789-4795.11.TuynamanJB,etal.BrJCancer.2008;6:1102-1108.,抗c-MET药物研究结果,ManishA.Shah,etal.2015ASCOGIAbs22015ASCOAnnualMeeting.AbstractNo:4000,*奥沙利铂85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2iv#ECX：静脉表柔比星50mg/m2D1，静脉顺铂60mg/m2D1，口服卡培他滨625mg/m2BIDD1-21,胃癌治疗EGFR/mTOR/C-MET靶点的思考,胃癌的异质性细菌、环境、宿主遗传、分子机制等诸多因素复杂作用的结果作用靶点受人种、组织学、解剖部位、分子分型等因素影响靶点的选择是成功的关键研究失败的可能原因目标人群未经选择（Tytan）因化疗药物毒性反应造成剂量强度过低（REAL-3）,目前的相关靶点,贝伐单抗雷莫芦单抗瑞戈非尼阿帕替尼,血管生成是肿瘤生长的关键机制,HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,血管生成理论的进展历程,1800,1971,19832.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,ClinOncol,2001;19:1207-1225.,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法,阻断血管生成,抗肿瘤血管生成示意图,FolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-6.,VEGF/VEGFR：重要的肿瘤血管生成通路,VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006),AVAGAST：未达到主要研究终点OS,亚组分析(计划的):美洲欧洲亚洲获益PFS(6.7vs5.3mos;HR:0.80;95%CI:0.68-0.93;P=0.004)ORR(46.0%vs37.4%;P=0.03)贝伐单抗:有疗效,但地域之间有差异肿瘤活检?生物标志物?,国际,III期,进展期胃癌,一线(n=774)；顺铂-卡培他滨(orFU)+贝伐单抗or安慰剂,OhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976.,REGARD研究：Ramucirumab延长主要研究终点OS,多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究纳入355例经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的,转移性胃或胃食管交界腺癌，给予RAM(n=238)或安慰剂(n=117)治疗主要终点：OS；次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,26,27,28,总生存率,时间(月),Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117),FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.,RAINBOW研究：Ramucirumab延长主要研究终点OS,WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.,晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药,全球、随机、双盲、III期研究纳入665例一线氟尿嘧啶类或铂类药物治疗失败的转移性或无法手术切除的晚期胃癌患者，组织学或细胞学证实为胃或胃食管结合部腺癌，给予RAM(n=330)或安慰剂(n=335)联合PTX治疗主要终点：OS,28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）,阿帕替尼III期研究,ASCO2014.Abstract#4003,随机、双盲、安慰剂对照III期研究,阿帕替尼延长主要研究终点OS,阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月,FAS：全分析方案集,ASCO2014.A