胃间质瘤综述

总结总结胃肠道间质瘤的研究进展定远县总医院刘辉胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST )是一组独立于胃肠道间质干细胞的肿瘤1 . 从Cajal间质细胞(ICC )或普通细胞的前体中，发现两者的表达型酪氨酸激酶受体。 酪氨酸酶受体c-kit(CD117 )或相关酪氨酸酶受体的变异可促进胃肠道间质瘤的生长和最终形成肿瘤。 胃肠道间质瘤属于光谱的非上皮、间质瘤，范围从小型惰性肿瘤到恶性肉瘤，是腹部最常见的软组织肉瘤。在伊马替尼出现之前，完全手术切除是患者长期生存和疾病治愈的主要方法。 但复发仍不可避免，不可切除或转移性胃肠道间质瘤患者中位生存期为1020个月的酪氨酸酶抑制剂(TKI )伊马替尼治疗胃肠道间质瘤提供了新的方向。 从那时起，以胃肠道间质瘤突变激活的酪氨酸酶为靶标的多种小分子酪氨酸酶抑制剂相继合成，进行药效检查。 这些治疗方案改善了患者的生活质量，延长了患者的生存期。本综述的目标是整理胃肠道间质瘤的最新诊断方法和对不同患者的合理治疗方案。1 .胃肠道间质瘤发病概述Mazur自1983年首次提出胃肠道间质瘤概念以来，许多国家对该病的发病情况进行了统计。 据统计，美国胃肠道间质瘤的年发病率为3.27/100万2。 欧洲、韩国、香港的发病率略高，为1520/100万人3。 发病率数据来自人群肿瘤登记，无法获得良性肿瘤的发病率，因此真正的胃肠道间质瘤发生率可能更高。1998年以来，胃肠道间质瘤的发生率逐年呈指数增长。 这主要是根据c-kit和血小板衍生的生长因子受体(PDGFRA )的发现，这些是胃肠间质瘤的可靠生物标记。 胃肠道间质瘤以胃部最为常见(5060% )，其次是小肠(30 35% )，结肠和直肠(5% )，食管(1% )，胃肠外组织(肠系膜、视网膜、腹膜后、5%)2。 胃肠道间质瘤患者的平均诊断年龄为63岁，不足1%的患者在20岁以下。 某21年连续分析数据(使用SEER统计软件)显示，胃肠道间质瘤患者12个月和5年生存率有所改善(12个月： 1990 - 1998=81.5%，1999，2005=86.4 %，2006，2011=89.7 % ) 5年： 1990 - 1998=48%，1999 - 2005=63.1%，2006 - 2011=69%，P0.05。2 .胃肠道间质瘤的诊断胃肠道间质瘤直径超过5厘米可诱发患者临床症状，文献报道肿瘤直径为1013厘米。 最近的研究报道了直径在1厘米以下的微小胃肠道间质瘤，同样表现为KIT和PDGFRA基因突变。 这种微小胃肠间质瘤向恶性胃肠间质瘤转移的分子机制还不清楚。 研究表明，在胃肠道间质瘤发病期间，50%的患者伴有转移性疾病，其中肝脏是最常见的靶器官。2.1影像学诊断胃肠道间质瘤的最直接方法是影像学检查。 此类检查方法种类繁多，可进行CT、胃肠造影及超声检查。 胃肠道间质瘤CT表现具有以下比较典型的特征： (1)多数病灶轮廓规律，边界清晰，易坏死囊变，随着肿瘤增大和恶性程度增高，病变轮廓呈不规则形状或分叶状，病变内容物坏死更为明显， 向周围结构浸润仍较轻微(2)以病变以外的出生型和跨壁生长型为主，肿块巨大但消化道阻塞现象少见(3)肝、腹膜等转移较常见，但罕见的淋巴结转移4-6。 夏淄林等6报告胃肠间质瘤影像学表现具有一定特点：肿块形态不同，但多数肿瘤组织与周围组织边界清晰，光线齐全相比，肿瘤向周围组织浸润较轻，仅肿瘤边缘与邻近结构边界模糊肿瘤多血供应丰富，内部出血、坏死、囊螺旋CT具有很高的应用价值，能清楚地显示病灶部位的具体位置、形态和大小，为临床胃肠道间质瘤的良性和恶性等级提供参考依据。 动态增强扫描反映了病变的供血情况和强化特征，通过特征增强图像，能够清晰地描绘病变边界，提供对病变定性有价值的参考信息，从而明确地显示胃肠道腔、管壁及周围组织的结构，因此该技术也被应用于胃肠道间质瘤的检测4 . 侯毅斌等5报道胃肠道间质瘤以腔形成长为主，且体积大，肿内常见出血、坏死等，无淋巴结转移，无肠梗阻及腹水。2.2胃肠道间质瘤镜下组织学特征王钧8的研究表明，在组织学上，胃肠道间质瘤主要由上皮样细胞和梭状细胞等组成，其中上皮样细胞约占65.63%，梭状细胞约占18.75%，两者混合型约占15. 63%。 有些梭状肿瘤细胞与平滑肌瘤细胞镜下形态相近，细胞质丰富，为轻度或中度嗜伊红染色，核为粗梭状、短梭状或长棒状，核两端尖或钝，可见空泡，细胞质弱嗜酸，核仁不明显。 两个肿瘤细胞边界不清，细胞呈束状、栅状或螺旋状排列。 细胞间质以浆细胞和淋巴细胞炎性浸润为主，伴玻璃样变性和黏液样变性，部分囊性变化、坏死和组织出血。 上皮样肿瘤细胞边界清晰，细胞呈印戒样细胞或脂肪母细胞表现，圆形、卵圆形、多边形、细胞质丰富，轻度嗜伊红染色或透明淡染色，核细胞呈多种表现，核膜薄、染色质细、均匀分布，多细胞内可见一紫红染色核仁，以核膜为中心或粘贴细胞间质可见透明变性、玻璃样变性、黏液样变化、钙化、出血和坏死。 混合细胞的形态包括梭状区和上皮样区，其中梭状区细胞呈椭圆形，细胞质偏好酸性，而上皮样细胞区染色质细，细胞质宽，透明，有较大偏心的核7。2.3免疫组化也是诊断胃肠道间质瘤的主要方法，研究表明胃肠道间质瘤表达PDGFRA、CDKN2A、PI3K和DOG1。 CD117、CD34、SMA和S-100对胃肠道间质瘤的诊断可能有一定的作用9-10。 马庆锋等人通过免疫组化研究发现胃肠道间质瘤表达CD117，多表达CD34，但CD34阴性胃肠道间质瘤CD117基本呈阳性，CD117比CD34敏感。 由于在不同病例和混合型病例的不同形态区域表达CD117，说明复杂多样的细胞形态、序列结构和生长方式是相同的肿瘤，GIST表达CD117不仅扩大了CD117的表达谱，还为胃肠道间质瘤的识别和研究提供了有效的指标11。3 .胃肠道间质瘤的治疗3.1手术对原发性胃肠道间质瘤未发生转移者，首选治疗方法为手术切除12，但对多种原发性胃肠道间质瘤不建议术前活检或术中冷冻活检13 . 同时，腹腔镜手术操作易引起间质瘤破裂，引起腹腔内栽培，临床上不提出常规应用。 对于肿瘤病变的限制和最大径线2厘米的患者，建议将肿瘤实体完全切除。 孤立性复发和转移病变预测手术可完全切除，对相关器官功能无严重影响者，推荐直接手术完全切除困难的胃肠道间质瘤可药物靶向治疗，肿瘤缩小后切除。 不同部位胃肠道间质瘤的手术原则不同。 胃肠道间质瘤大部分患者应用局部切除，切除缘应尽量避免离病灶2cm一般能满足要求的全胃切除，单灶性病变预期全胃切除者可先行新辅助治疗的多病灶性巨大胃肠道间质瘤或同时性多发性肿瘤可全胃切除的近端胃切除或胃上部间质瘤切除十二指肠局部切除适用于外生型间质瘤，切除肠壁浸润有限、缝合后闭塞机会少的患者。 肠段切除适用于处于十二指肠水平段的间质瘤，肠壁周围径为0.5次以下，肠道长轴浸润长度为3厘米以下。 胰头十二指肠切除适用于上述以外肿瘤侵犯肠壁范围较广的其他胃肠道间质瘤13。 空肠和回肠间质瘤切除缘距肿瘤缘10厘米以上，切除完整，保留更多正常组织，促进病灶愈合14 . 直肠间质瘤可自肛门切除5 cm以上，但需保证离肛门5 cm以下，肿瘤直径线不足2 cm，可局部切除直径线大于2 cm原则上应进行保肛治疗，但病理冷冻切片往往不能成为确诊的科学依据15。 如上所述，大肿瘤除临床研究组病例对照外，腹腔镜手术原则上不推荐，不引起腹腔内栽培13。3.2药物治疗甲磺酸伊马替尼是目前公认的治疗胃肠道间质瘤最有效的代表药物之一16。 伊马替尼是一种分子靶向药物，特异性地与c-kit的细胞内酪氨酸酶功能区的ATP结合基团结合，阻断磷酸基团从ATP转移到蛋白质酪氨酸残基，即通过抑制酪氨酸磷酸化来抑制酪氨酸活性，最终抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。 对于不能手术切除、手术难度大、恶性程度高的肿瘤，伊马替尼具有显着的疗效，临床上对这类病例进行药物治疗后可以进行手术切除。 也就是说，对于最初不应该切除的部分肿瘤，为了顺利切除肿瘤，降低手术风险，可以在伊马替尼治疗一段时间。 我国胃肠道间质瘤诊治专家共识(2011年版)，对中高危复发风险胃肠道间质瘤患者术后进行辅助治疗，中危患者术后给予伊马替尼辅助治疗的时间应长于1年，而高危患者的药物辅助治疗时间至少达3年，初期治疗建议量均为400 mg 对于c-kit外显子9突变的胃肠道间质瘤患者，应用伊马替尼治疗的初期治疗量为800 mg/d，与400 mg/d相比，高剂量组(800 mg/d )患者获得了更长的无进展生存期。 部分患者对伊马替尼具有抗性，原发性抗性可能与c-kit基因的9号外显子突变、PDGFR基因的D842V突变或野生型基因表达有关，继发性抗性主要与c-kit或PDGFR基因的次级突变有关18。 耐药者可将药量增加到600 mg/d，最大可增加到800 mg/d，但应密切注意可能产生药物的副作用19。 伊马替尼中耐药GIST患者(600mg/d，连续8周治疗失败者)应用莫特替尼治疗口服剂量胃125mg/d，连续48周出现严重不良反应和疾病恶化时停药。 20四.结论和展望随着分子生物学、免疫组织化学等基础学科的进展，GISTs的发生分子机制、病理学表现得到了正确认识，治疗方案也基本达成一致。 但更精确的胃肠间质瘤诊断方法和危险程度分级仍是临床病理医师面临的重要课题，也是目前研究的重点。参考文献：1朱玉萍、李德川、刘卓.青少年胃肠间质瘤的研究进展.国际肿瘤学杂志，2014，6，41 (6):4472 Joensuu H，Hohenberger P，corless cl.gastrointestinalstrmaltumour j .lancet 2013； 3838:93-83 .3 Joensuu H、Vehtari A、Riihimaki J、et al.riskofrecurrenceofgastrointestinalstrmaltumuaftersurgery : analysisofpooledpopulation 13:265-744林黛英、吴先衡、王丹凤等.胃肠道间质瘤C T表现与肿瘤危险度的相关评价J .医学影像学杂志，2014，14 (8):1342-455侯毅斌、王忠富、陈志军等.胃肠间质瘤的影像学表现和恶性判定依据指标分析J .中国CT和MRI杂志，2015，13 (7):78-796夏淄林、冯峰、李洪江等.胃肠道间质瘤影像学特征和侵袭危险的CT评价J .实用放射学杂志，2012，28 (11 ):1712-167宋彬、杜娟.胃肠间质瘤的临床病理诊断研究进展J .中华实用诊断与治疗杂志，2015，29 (2):117-98王钧. 32例胃肠道间质瘤的病理学和免疫组化研究J .现代医学，2012，18 (12 ):4-59孙志超.胃肠道间质瘤病理变化、免疫组化表达与肿瘤风险程度的关系J .山东医药，2014，54 (21 ) :44-4610李盛波、郑勇斌、童仕伦等.胃肠道质瘤诊治分析J .腹部科学，2014，27 (3) :203-20611马庆锋.胃肠道间质瘤免疫组织化学特征J .中华老年学杂志，2012，32 (22 ):4887-9012黄士波、张铁民、赵宪琪.胃肠间质瘤的诊治进展J .中华临床医师杂志(电子版)，2013，7 (18 ) :8428-3013中国胃肠道间质瘤专家.中国胃肠道间质瘤诊治共识(2008年版) J .临床肿瘤学杂志，2008，14 (8) :746-75414儒艮，字周.直肠胃肠道间质瘤的外科治疗J .中国现代普通外科进展，2014，17 (1) :-4415孙强、章盛平、马保金.胃肠道间质瘤外科治疗101例分析J .中医杂志，2014，49 (5) :8016孙小峰、陈嘉.伊马替尼线治疗晚期胃肠道问瘤的临床观察J .中国医药指导