单室模型ppt课件

.,单室模型Singlecompartmentmodel,刘颜药学院临床药学教研室,.,教学目的及要求,1了解：静脉注射模型的建立、血药浓度与时间关系式的推导过程；静脉滴注模型的建立及血药浓度与时间关系式的推导过程；血管外给药模型的建立及血药浓度与时间关系式的推导过程；血药浓度与尿药浓度的相互关系2熟悉：静脉注射尿药排泄数据的计算方法；血管外给药尿药排泄数据的计算方法3掌握：静脉注射血药浓度经时过程的基本公式及基本参数的求算；静脉滴注血药浓度与时间的关系式及基本参数的计算；血管外给药血药浓度与时间的关系式及达峰时、峰浓度、曲线下面积的计算,.,静脉注射,一、血药浓度的数据处理1.血药浓度与时间的关系式X0体内XkdX/dt=-kX,.,静脉注射,dX/dt=-kX拉氏变换解：LdX/dt=-kLX(t)sX-X(0)=-kXt=0时，X(0)=X0sX+kX=X0X=X0/(s+k)查表得:A/(s+a)Ae-atX=X0e-ktC=C0e-ktlnC=lnC0-kt,.,静脉注射,解：lnC=lnC0-kt，t=23.01h,例.单室模型药物，单次静脉注射，消除速度常数为0.2h-1，问清除该药99%的时间？,.,静脉注射,例某药物静脉注射，剂量1050mg，药-时数据：t(h)1.02.03.04.06.08.010.0C(g/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61求：k，t1/2，V，AUC，Cl；写出动力学方程；求出t=12h的C和C=50g/ml时的t。解：lnC=lnC0-kt，lnC=2.17620.1356t，k=0.312h-1lnC=lnC0-ktkt=lnC0lnC=lnC0/C，t=lnC0/C/k=ln2/1/k=0.693/k=2.22hV=X0/C0=7L,.,静脉注射,AUC0-=0Cdt=C00e-ktdt=C0-e-kt/k0=C0-0-(-1)/k=C0/k=480.8hg/mlAUC0-=X0/kVV=X0/kAUC0-dX/dt=ClC，Cl=dX/dt/C=kX/C=kV=2.18L/hAUC0-=X0/kVCls=X0/AUC0lgC=-0.312t+5.011,C=150e0.312t12h的C：3.54g/ml，C=50g/ml的t：3.52h,.,静脉注射,单室模型静注公式：C=C0e-ktlgC=lgC0-kt/2.303t1/2=0.693/kV=X0/C0=X0/kAUC0-Cl=kV=X0/AUC0-AUC0-=C0/k=X0/kV=X0/Cl,.,静脉注射,例.某失血病人体重60kg，静注25mg伊文思蓝后测得血中浓度如下：t（min)102030C(mg/100ml)1.901.801.73求该病人的血浆容积？和正常人比较的差异？,解：lnC=-0.0047t+0.686C0=ln-10.686=19.86mg/LV=X0/C0=1.259LV病/V正=1.259/3.0100%=41.96%,.,静脉注射（尿药）,速度法&亏量法P198例2肾清除率,Self-Study,.,静脉滴注,一静脉滴注期间血药浓度与时间的关系1.血药浓度与时间的关系通式k0体内XkdX/dt=k0-kX分离变量：dX/(k0-kX)=dt不定积分：dX/(k0-kX)=dtln(k0-kX)/-k=t+lnAln(k0-kX)=-kt+lnAk0-kX=Ae-ktt=0时X=0：A=k0k0kX=k0e-ktkX=k0(1-e-kt)X=k0/k(1-e-kt)两边除以V得：C=k0/kV(1-e-kt),.,C=k0/kV(1-e-kt)Css=k0/kV图.静脉滴注药时曲线图图.Css与k0的关系,CSS,2k0,k0,Css,2Css,.,静脉滴注,2.稳态血药浓度（Css）Css=k0/kV例.某患者体重50kg，以每分钟20mg的速度静脉滴注普鲁卡因，已知该药的t1/2=3.5h，V=2L/kg，问稳态浓度是多少？滴注经历10h的血药浓度是多少？,解：Css=k0/（0.693/t1/2V）=60.6g/ml。C=Css(1-e-kt)=52.23g/ml。,例肝素对某患静脉血栓病人的半衰期为0.83h，临床治疗所需的稳态血药浓度为0.3g/ml，V=4.5L，问k0值？,解：k0=CsskV=1.13mg/h。,.,静脉滴注,3.达到稳态浓度某一分数所需的时间C=k0/kV(1-e-kt)=Css(1-e-kt)，C/Css=1-e-ktfss（达坪分数），e-kt=1fss-kt=ln(1-fss)t=-ln(1-fss)/k=-1.44t1/2ln(1-fss)。t=-1.44t1/2ln(1-fss)。n=t/t1/2=-1.44ln(1-fss)，ln(1-fss)=-0.693n，fss=1e-0.693n表.半衰期数与达稳态分数的关系n12345678fss(%)50.075.087.593.796.898.499.299.6,.,静脉滴注,例以每小时150mg的速度滴注利多卡因，已知V=100L，t1/2=1.9h。问达坪浓度的95%所需要的时间？滴注10h时的达坪分数和血药浓度？,解：t=-1.44t1/2ln(1-fss)=8.2h；n=t/t1/2=5.26，fss=1e0.693n=97.39；C=fssCss=4.06mg/L。,例.某患者静注某药20mg，同时以一定的速度静滴该药，经4h后的血药浓度为1.614mg/L，已知：V=60L，t1/2=50h，求滴注速度？,解：C=C0e-kt+k0/kV(1-e-kt)k0=20mg/h,.,静脉滴注,例普鲁卡因胺治疗所需血药浓度为4-8g/ml，已知V=2L/kg，t1/2=3.5h，患者体重50kg，以每分钟20mg速度滴注，问滴注时间以不超过多少为宜？又至少应滴注多久？当血药浓度达到6g/ml后，如需保持此值，应以怎样速度滴注？,解：Css=k0/kV=60.6g/ml。最大治疗血药浓度的fss值:fss=8/60.6=0.132，t=-1.44t1/2ln(1-fss)=42.6min（不超过）；最小治疗血药浓度的fss值:fss=4/60.6=0.066，t=-1.44t1/2ln(1-fss)=20.4min（至少）。20.4mint42.6min。k0=CsskV=1.98mg/min。,.,静脉滴注,二.静脉滴注停滴以后的药-时关系静脉滴注停滴以后的药-时关系通式(C0是停滴时的给药浓度，t为静滴结束后的时间)lnC=lnC0-kt，C0=k0/kV(1-ekT)，lnC=lnk0/kV(1ekT)ktlnC=lnk0/kVkt例某药的k=0.01h-1，V=10L，以2mg/h的速度滴注6h，问终止滴注2h后体内的血药浓度为多少？解：lnC=lnk0/kV(1ekT)kt=0.058C=1.14g/ml。,.,静脉滴注,.,静脉滴注,.,图静脉滴注求k，V求V：Css=k0/kV，CT=k0/kV(1ekT)请参看P204例7,.,CT,Css,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,lnC,t,2.静脉滴注求k，V,-k,-k,.,静脉滴注,三.静脉滴注的负荷剂量1、常规静滴前先静注一个负荷剂量X负荷X负荷=CVCssV=k0/kVV=k0/k。X负荷=k0/k2、常规静滴前先快速滴注一个负荷剂量C=k01/kV(1-ekT)k0/kV=Cssk01=k0/(1ekT)例拟以k0=0.864mg/kg/h的速度滴注茶碱，在此之前按k01进行快速静滴，经T=0.5h。已知茶碱的t1/2=4.277h，问k01应取什么速度？解：k01=k0/（1e-kT）=11.0mg/kg/h(再看P205例8）,.,血管外给药,一、血药浓度的数据处理方法1.血管外给药的血药浓度-时间关系式F吸收部位ka体循环kX0XaXdX/dt=kaXakX,.,血管外给药,dX/dt=kaXakXXa=FX0e-katX0：给药剂量，F：吸收分数。dX/dt=kaFX0ekat-kXsX-X(0)=kaFX01/(s+ka)-kXt=0，X(0)=0，X=kaFX0/(s+ka)(s+k).A/(s+a)(s+b)A/（b-a）(e-at-e-bt)，A=kaFX0，a=k，b=ka，X=kaFX0/(ka-k)(ekt-ekat)C=kaFX0/V（kak）（ektekat）C=A（ekt-ekat）,.,血管外给药,例.已知某一室模型药物口服生物利用度为80%，ka=0.8h-1，k=0.06h-1，V=20L，如口服剂量为500mg，试求服药后5h的血药浓度为多少？如该药物在体内的最低有效血药浓度为10g/mL，问第二次服药在什么时间比较合适？,C(ekt-ekat)15.62g/mL100.80.8500/20(0.80.06)（e-0.06te-0.8t)超越方程，求近似解。t8h：e-0.0680.62，e-0.880.0017两者比值为365倍，后者舍去。t12.8h,.,2药物动力学参数的求算(1)残数法求消除速度常数k与吸收速度常数ka,C=A(e-kte-kat)前提kak，t，e-kat0，上式简化为：C=Ae-kt消除相:lnC=lnA-kt斜率k；截距：lnA=lnkaFX0/V(ka-k)F、V已知，可求ka，否则：C=Ae-kt-Ae-katAe-kt-C=Ae-kat，其中，Ae-kt=C外，C外-C实=Ae-katCr吸收相：lnCr=lnA-kat斜率ka,图.残数法求消除速度常数k与吸收速度常数ka,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,外推线：C外,回归线：C,残数线：Cr,A,lnC,t(h),k,ka,.,.,.,.,血管外给药,残数法操作步骤消除相（曲线尾段）3-4个点的lnCt线性回归回归线斜率求消除速度常数k将回归线外推外推线吸收相各取血时间t1，t2，t3,在外推线相应处的外推浓度C1外，C2外，C3外外推浓度C外实测浓度C残数浓度Cr吸收相的lnCrt线性回归残数线斜率求吸收速度常数ka,.,例.口服某药100mg溶液剂，测得各时间点血药浓度如下:t（h）0.20.40.60.81.01.52.54.05.0C（g/ml)1.652.332.552.512.402.001.270.660.39假定吸收百分数F=1，求：k和ka。以末3点lnCt线性回归，斜率0.2038，t(h)C(g/ml)外推浓度（g/ml)Cr(g/ml)0.21.653.792.140.42.333.451.120.62.553.140.59,.,血管外给药,lnCr-t线性回归，斜率ka=3.22h-1,t1/2(a)=0.693/ka=0.22h截距lnA=0.61，A=kaFX0/(kak)V=4.07(g/ml)，V=28.76LCl=kV=13.49L/hAUC=FX0/kV=7.41hg/mlTmax=（lnka/k）/（ka-k）=0.7hCmax=FX0/Ve-kTmax=2.51g/ml,.,血管外给药,（2）血药峰浓度和达峰时间的求算由数学关系式求算C=A(ekt-ekat)依t求导，并令其等于零:kaekat=kekt，lnkae-kaTmax=lnke-kTmaxlnka+lnekaTmax=lnk+lnekTmaxlnkakaTmaxlne=lnkkTmaxlnekaTmaxkTmax=lnkalnkTmax(ka-k)=ln(ka/k)Tmax=ln(ka/k)/(ka-k),.,血管外给药,Tmax=ln(ka/k)/(ka-k)代入C=kaFX0/V(ka-k)(e-kt-e-kat)Cmax=FX0/Ve-kTmax（公式分析）例.硝酸异山梨酯的ka=0.1093min-1，k=0.0171min-1，V=626L，X0=5mg，F=0.6，试计算tmax，Cmax。（20.1min，3.4ng/ml）,.,血管外给药,例某药口服后测得一系列血药浓度值，其中最大值及前后各一个次大值如下，求Tmax，Cmax。(自习)t(h)0.51.02.0C(ng/ml)10211890102=A0+0.5A1+0.25A2118=A0+A1+A290=A0+2A1+4A2-16=0.5A1+0.75A2-12=1.5A1+3.75A2-31.5A2=-60A0=66，A1=92，A2=-40Tmax=-A1/2A2=1.15hCmax=A0+A1Tmax+A2Tmax2=118.9ng/ml,.,（3）药-时曲线下面积AUC的求算由数学关系式求算AUC0-=0Cdt=0A(e-kt-e-kat)dt=A0e-ktdt-0e-katdt=A-e-kt/k|0+e-kat/ka|0=A0-（-1）/k+（0-1）/ka=A1/k-1/ka=kaFX0/V(ka-k)(ka-k)/kka=FX0/kV,血管外给药,.,由实验数据计算,S41/2（C3C4）（t4-t3）n-1AUC0-t=C(i+1)+Cit(i+1)-ti/2i=0,图.,.,n-1AUC0-=C(i+1)+Cit(i+1)-ti/2+Cn/ki=0,图、,.,.,.,.,k,.,例已知大鼠口服蒿苯酯的ka=1.905h-1，k=0.182h-1，V=4.25L，F=0.80，如口服剂量为150mg，试计算Tmax，Cmax及AUC。解：Tmax=2.303/(ka-k)1gka/k=1.36hCmax=FX0/Ve-kTmax=22.04g/mlAUC=FX0/kV=155.14(g/ml)h例一受试者口服某药物溶液剂后测得血药浓度数据如下，试用梯形法求AUC。t(h)0.51235812C(ng/ml)176.75224.75219.62164.00115.7564.1330.62解：k=0.179h-1，AUC=1/2176.750.5+(1-0.5)(176.75+224.75)+(2-1)(224.75+219.62)+(3-2)(219.62+164.0)+(5-3)(164.0+115.75)+(8-5)(115.75+64.13)+(12-8)(64.13+30.62)+30.62/0.179=1468.69(ng/ml)h,.,（4）WagnerNelson法求ka值和吸收百分数XA=X+XE对t微分：dXA/dt=dX/dt+dXE/dtdXE/dt=kX=kVCdX/dt=dVC/dt=VdC/dtdXA/dt=VdC/dt+kVC自0-t积分：0tdXA/dtdt=(XA)|0t=(XA)t-(XA)0=(XA)t同样：0tdC/dtdt=Ct，（XA）t=VCt+kVt0Cdt自0积分：（XA）=VC+KV0Cdt=kV0Cdt（XA）t/（XA）=（VCt+kVt0Cdt）/kV0Cdt=（Ct+kt0Cdt）/k0Cdt,血管外给药,.,kt0Cdt=kt0kaFX0/V(kak)(e-kte-kat)dt=kkaFX0/V(kak)t0(e-kte-kat)dt=kkaFX0/V(kak)e-kt/k|0t+e-kat/ka|0t=kkaFX0/V(kak)e-kt/k+e-kat/ka+1/k-1/ka=kaFX0/V(kak)e-kt+ke-kat/ka+1-k/kaCt+kt0Cdt=kaFX0/V(kak)(e-kte-kat)（e-kt+ke-kat/ka+1-k/ka)=kaFX0/V(kak)k/kae-kate-kat(kak)/ka=kaFX0/V(kak)（kka)e-kat/ka(kak)/ka=FX0/V（1e-kat)k0Cdt=FX0/V（XA）t/（XA）=（Ct+kt0Cdt）/k0Cdt=（1e-kat)1（XA）t/（XA）=e-katln1001-（XA）t/（XA）=ln100-kat,血管外给药,.,例某药口服后测得血中的C-t数据见下表，计算各时间点的吸收百分数和吸收速度常数ka。t（h）C(g/ml)0tCdtk0tCdtCt+k0tCdt1001-(XA)t/(XA)0000010011.880.940.081.967123.053.410.293.345033.746.800.584.323554.2114.751.255.461874.0823.041.956.03993.7030.822.616.31123.0240.903.466.48181.8655.544.706.56241.1264.485.466.58（XA）t/（XA）=360.4073.606.236.63（Ct+kt0Cdt）/k0Cdt480.1476.846.516.65600.0577.986.606.65k=0.0847h-1720.0278.406.646.66078.646.666.66,.,(5)滞后时间Tlag（Lagtime）的求算图解法Tlag物理意义：外推线与残数线交点时的t值。lnC=lnB-ktlnCr=lnA-katlnA：残数线截距，lnB：外推线截距。交点：lnC=lnCr，即：lnA-lnB=(ka-k)tTlag=（lnA-lnB）/（ka-k）,血管外给药,.,抛物线法（自习）血管外给药的药-时曲线通式为:C=A0+A1t+A2t2C=0时，方程的解：Tlag=(-A1)/2A2例.某药口服后药时数据如下：t(h)0.250.51236C(g/ml)15.3830.7536.3849.1358.6354.75解：15.38=A0+0.25A1+（0.25）2A2230.75=A0+0.5A1+（0.5）2A2236.38=A0+A1+A22解得：A0=-8.36A1=111.78A2=-66.96Tlag=0.0785hTlag=1.589h（舍去）取0与第一取样点间的根为Tlag。,血管外给药,.,一室模型静脉滴注C=k0/kV(1-e-kt)Css=k0/kVCssk0t=-1.44t1/2ln(1-fss)tt1/2fss=1-e-kt=1e-0.693nlnC=lnk0/kV(1ekT)ktX负荷=CssV=k0/kk1=k0/(1ekT)一室模型血管外给药C=kaFX0/V（kak）（e-kte-kat）=A(e-kt-e-kat)tmax=ln(ka/k)/(ka-k)Cmax=FX0/Ve-kTmaxC=X0/Ve-ktAUC0-=FX0/kVAUC0-=X0/kV,.,尿药数据的处理（P194尿药法符合的条件）,1.静注尿排泄速度与时间的关系（速率法）X0身体Xkneke尿XudXu/dt=keXX=X0e-ktdXu/dt=keX0e-ktlndXu/dt=lnkeX0e-kt=lnkeX0+lne-kt=lnkeX0-ktlnXu/t=lnkeX0ktc,.,2.静注尿排泄量与时间关系（总量减去法，亏量法）,dXu/dt=keX0e-kt拉氏变换:sXu-Xu(0)=keX01/（s+k）t=0，Xu=0，Xu=keX0/s（s+k）由：A/s(s+a)A/a(1-e-at)Xu=keX0/k(1-ekt)当t时，Xu=keX0/k，fr=Xu/X0=ke/kXu=Xu(1-ekt)=Xu-Xue-ktXu-Xu=Xue-ktln(Xu-Xu)=lnXu-kt,.,表、速率法和亏量法的优缺点速率法亏量法Xu/t代替dXu/dt，结果结果比较准确；不够准确，数据波动大；只能求药动学参数，不能求可求生物利用度生物利用度（Xu靠外推）；（Xu由实验数据得）集尿时间短，4个t1/2已足集尿时间长，7个t1/2（例14）；集尿过程可以间息，无需集尿需连续，不可间断所有的尿药数据；和数据丢失,.,例某单室模型药物，分布容积为30L，患者静注100mg后测得累积尿药排泄量Xu如下：t(h)0123612Xu(mg)04.027.7711.2620.4133.88t(h)2436486072Xu(mg)48.6355.0557.8459.0659.58试求该药的k，t1/2，ke，Clr,.,t(h)1236122436486072Xu(mg)4.027.7711.2620.4133.8848.6355.0557.8459.0659.58解：（1）速率法tXuXu/tlgXu/ttc14.024.020.6040.513.753.750.5741.513.493.490.5432.539.153.050.4844.5613.472.250.3529.01214.751.230.09018.0126.420.54-0.26830.0122.790.23-0.63842.0121.220.10-1.00054.0120.520.04-1.36066.0lnXu/t=lnkeX0ktck=0.0691h-1，t1/2=10h截距：I0=keX0=4.178，ke=I0/X0=0.042h-1Clr=keV=1.26L/h。,.,t(h)1236122436486072Xu(mg)4.027.7711.2620.4133.8848.6355.0557.8459.0659.58(2)亏量法t(h)Xu(mg)XuXulg(XuXu)14.0255.561.74527.7751.811.714311.2648.321.684620.4139.171.5931233.8825.701.4102448.6310.951.0393655.054.530.6564857.052.530.4036059.060.52-0.2847259.580ln(Xu-Xu)=lnXu-ktk=0.0691h-1，t1/2=10hXu/X0=ke/k，ke=0.0412h-1，Clr=1.24L/h。,.,例将地高辛1.5mg静注于一充血性心脏病人，定期收集尿样，得到尿药数据如下：t(d)0-11-22-33-5尿量(ml)1000120014002500药浓(g/ml)0.01390.00820.00500.0033药量(Xu，g)13.99.847.008.32Xu/t13.99.847.004.16lnXu/t1.140.990.850.62tc(d)0.51.52.54.0计算:地高辛的生物半衰期。假定末排出药物均在肝内代谢，试求ke，kb和k？计算原药排泄至无穷大时占总药量的分数值？若患者因肾功能下降而无尿，t1/2将为多少？,.,解：速率法解：lnXu/t对tc线性回归：斜率=-0.34k=0.34d-1t1/2=2.04d。截距=lnkeX0=2.80，keX0=16.38，ke=0.011d-1，k=0.34d-1，kb=0.329d-1fr=Xu/X0=ke/k=0.011/0.34=3.2%无尿时，k=kb=0.329d-1，t1/2=2.11d,.,例.某药物静脉注射1g后定时收集尿液，已知该药的体内过程符合单室模型，分布容积为30L，平均尿药排泄速度与中点时间的关系式为：lnXu/t=-0.0299tc+0.6211。求该药的t1/2，ke，Clr及80h的累积尿药量。解：k=0.07h-1，t1/2=9.9hI0=keX0=4.179，ke=0.0042h-1Clr=keVv=0.126L/hXu=keX0/k（1-e-kt）=59.5mg,.,3、血管外给药速率法求k值dXu/dt