南中医药化五镇静催眠药PPT课件

.,1,中枢神经系统,.,2,中枢神经的血脑屏障,.,3,第五章镇静催眠药,Sedative-hypnotics,.,4,催眠药和镇静药,催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。1998年预计有2160万美国人患有失眠在欧洲和日本为3070万,.,5,催眠镇静与剂量的关系,小剂量镇静,中等剂量催眠,大剂量深度抑制（麻醉）,过量死亡（自杀）,.,6,苯巴比妥的用法,.,7,镇静催眠药的分类,按化学结构分三类：,巴比妥类苯并二氮杂卓类其它类,.,8,重点药物的学习内容,1,结构与命名,3,合成,6,同类药物,4,理化性质,2,发现,7,构效关系,5,作用和代谢,.,9,第一节苯二氮卓类镇静催眠药,安定苯甲二氮卓,地西泮(Diazepam),.,10,地西泮(Diazepam),安定苯甲二氮卓,.,11,结构与命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one,.,12,定位氢,-2H-置于环系前表示环上饱和元素的位置可指示主要功能基,.,13,定位氢（指示氢）,Indicatedhydrogen,1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯,.,14,定位氢,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮,2H-卓酮,.,15,结构特点:,苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,.,16,发现-氯氮卓（利眠宁）,1957年合成Chlordiazepoxide，并用于治疗焦虑和失眠等症。,.,17,药物作用,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症,.,18,地西泮-作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,.,19,作用机制,作用于中枢的苯二氮卓受体通过促进GABA与GABAA受体的结合使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流。,.,20,合成,.,21,理化性质,水解性,.,22,理化性质水解性,酰胺，亚胺,.,23,可逆性水解,在酸性条件下，4，5位间开环在中性时，重新闭合4，5开环，不影响生物利用度,.,24,针对1，2位水解的研究,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,.,25,苯二氮卓类镇静催眠药物,氟西泮,硝西泮,氟硝西泮,.,26,艾司唑仑,艾司唑仑Estazolam,1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行。,.,27,Estazolam结构特点,1，2位并合而成在1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力代谢稳定性，增强了药物生理活性性质：酸性5、6位水解开环，碱性下环合。,艾司唑仑,.,28,三唑仑按一类麻醉药管理,留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效，5元/片200元/瓶每瓶50片2瓶以上选择货到付款MyQQ：377070557Email:Q-QQQQQQQQ.COM,.,29,针对4、5位水解的研究,拼入四氢噁唑环，体内代谢中可除去重新得到4、5双键而发挥疗效。噁唑仑、卤噁唑仑、美沙唑仑,.,30,药物代谢,在肝脏进行N-1去甲基（NHCH3）C-3的羟基化羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,.,31,奥沙西泮（Oxazepam）,去甲羟安定,1、结构：安定体内代谢产物：1-去甲基，3-OH2、用途：抗焦虑，毒性较安定小，癫痫小发作和大发作。,.,32,Oxazepam的由来,替马西泮,.,33,Oxazepam的作用,很好的催眠、镇静活性C-3为手性中心，具旋光右旋体的作用左旋体,.,34,代谢物研究发现的药物,奥沙西泮,替马西泮,劳拉西泮,.,35,奥沙西泮,如何鉴别？和地西泮如何区分？,.,36,苯二氮卓类药物的构效关系,七元亚胺内酰胺环为活性必需,长链烃基取代可延长作用,4,5位双键被饱和或并入四氢噁唑环增加镇静和抗抑郁作用,引入吸电子基团(NO2)明显增强活性,引入吸电子基团(F)明显增强活性,代谢产物也可作为临床用药。右旋强于左旋,.,37,第二节非苯二氮卓类,为新型催眠药,能选择性作用于受体,不影响正常睡眠结构,甚至能够改善病人睡眠结构。由于其受体专一性高,所以在治疗剂量内,通常不产生失眠反弹和戒断反应。已批准上市的药物有唑仑坦、扎来普隆和佐匹克隆。,.,38,第三节抗癫痫药,Antiepileptics,39,.,癫痫病理,大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散,40,.,癫痫的分类,大发作小发作精神运动性部分局限性发作癫痫持续状态,41,.,抗癫痫药的作用,抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作,42,.,阻断Na+通道，膜稳定作用。提高兴奋阈值。调节GABA系统。调节异常钙信号,抗癫痫药的作用机制,43,.,抗癫痫药物分类,化学结构环内酰脲类苯并二氮卓类其它类,44,.,巴比妥类结构特点,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被双取代,45,.,长效巴比妥,巴比妥,苯巴比妥,46,.,中效巴比妥,异戊巴比妥,环己烯巴比妥,47,.,短效巴比妥,戊巴比妥,司可巴比妥,48,.,超短效巴比妥,己锁巴比妥,硫喷妥,49,.,作用机制,作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降产生镇静催眠及抗惊厥作用（GABA系统）,50,.,巴比妥药物的构效关系,巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性,51,.,巴比妥药物的构效关系,5位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢-药物的理化性质作用时间长短-药物的体内代谢速度,52,.,构效关系,（1）、解离常数（2）、脂水分配系数（3）、体内的代谢过程,53,.,药物的分子和离子形式,应有适当的解离度,分子形式透过生物膜离子形式产生作用,54,.,解离度与药效的关系,影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,在生理pH7.4的条件下体内解离度,55,.,巴比妥类的pKa与解离率,pKa未解离%巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥7.4050丙烯巴比妥7.766.61异戊巴比妥7.975.97戊巴比妥8.079.92己琐巴比妥8.490.91,56,.,巴比妥酸无活性,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用,pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02,57,.,巴比妥酸易解离的解释,58,.,药物应有合适的解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快,59,.,作用与脂水分配系数的关系,一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜,60,.,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P=C0/Cw,非水相常用正辛醇,61,.,脂水分配系数与吸收,62,.,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用,63,.,起效快的结构特点,碳数超过8，具有惊厥作用在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如HexobarbitalpKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。,64,.,ThiopentalSodium,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快,针尖麻醉,65,.,代谢与药物持续作用时间,易代谢药物作用时间短不易代谢药物作用时间长,66,.,不易氧化可长效,5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而重吸收,67,.,短效巴比妥的结构特点,5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短,68,.,法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症,自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症,69,.,苯巴比妥Phenobarbital,am(yl)=苯基,70,.,结构与命名,5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione,71,.,添加氢（AddedHydrogen）,5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione,72,.,添加氢的定义,5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）由定位号和H，加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面,73,.,定位氢VS添加氢,74,.,2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮,75,.,发现,巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售,76,.,合成,反向合成法,典型反应法,77,.,巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯的合成方法,78,.,理化性质,1，酸性2，水解性,79,.,理化性质-酸性,pKa7.9溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液,80,.,苯巴比妥钠,钠盐易溶于水，注射用药水溶液碱性10%pH9.5水溶液与酸性药物接触或吸收CO2，析出沉淀,81,.,理化性质-水解性,酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解,82,.,水解速度与温度,水解速度与温度有关10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22%如于1贮存，二个月基本无变化,83,.,注射剂使用注意,为避免注射剂水解失效不能预先配制，进行加热灭菌须制成粉针剂，临用时溶解,84,.,小结：结构与理化性质,酸性,水解性,鉴别反应,85,.,临床应用,长时间催眠药治疗癫痫大发作,86,.,环内酰脲结构类,87,.,主要学习内容,苯妥英钠PhenytoinSodium卡马西平Carbamazepine,88,.,苯妥英钠PhenytoinSodium,大伦丁钠（DilantinSodium）,89,.,结构和命名,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedioneSodium,90,.,理化性质,1，酸性2，水解3，鉴别反应,91,.,吸湿性和酸性,钠盐具有吸湿性空气中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35),92,.,体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢具有“饱和代谢动力学”的特点如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出,93,.,主要代谢产物,无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲与葡萄糖醛酸结合排出体外,94,.,作用,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效,95,.,卡马西平Carbamazepine,酰胺咪嗪,三、二苯并二氮杂卓类,96,.,结构和命名,5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺5H-Dibenzb，fazepine-5-carboxamide,97,.,结构特点,2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构,98,.,合成,99,.,代谢途径,在肝脏广泛代谢代谢物主要自尿排出一部分自粪便排出初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性,100,.,体内代谢,101,.,作用,用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,对精神运动型发作最有效！作用机理与PhenytoinSodium相似,102,.,相关药物,10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好,103,.,卤加比Progabide,Halogabide；Gabrene,四、GABA类似物,104,.,Progabide的结构特点,105,.,载体联结前药,由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体内经酶水解释放出原药,106