PK-PD理论在抗菌素应用中的意义

药代动力学/药物动力学理论在抗生素应用、临床药学室、药代动力学/药物动力学基本概念、药代动力学/药物动力学中的意义：药代动力学是国际抗感染药物学会(ISAP)为抗感染药物定义的一个专门术语。机体对药物的治疗作用包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化过程。药物对机体的生物效应包括药物对机体的治疗作用和不良反应。药代动力学/药代动力学基本概念参数PK，peaktime，Tmax):药物吸收期间最大血液药物浓度的峰值浓度，Cmax:药物吸收期间最大血液药物浓度的血液药物浓度-时间曲线下的面积(曲线下面积):AUC)描述吸收到体内的药物总量，药代动力学/药代动力学基本概念PD参数，最小抑制浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC):指抑制(或杀死)细菌的抗菌药物的最小浓度所反映的抗菌活性抗生素后效应，PAE):指细菌与抗生素短暂接触的效应，在药物去除后，细菌的生长仍被持续抑制。评价抗菌药物疗效的一个重要指标机制是：在药物被去除后，药物仍然结合在细菌靶位，导致非致死性损伤和细菌的延迟再生。影响邻苯二甲酸酯的因素：细菌类型和接种量；细菌与药物接触期间抗菌药物的种类和浓度；联合用药、药代动力学/药代动力学相关参数、药代动力学/药代动力学基本概念PD参数、抗菌药物突变浓度(MPC):最小抗菌药物浓度抗菌药物变异选择窗口，以防止耐药菌株被选择性富集。这是最大允许浓度和最小有效浓度之间的浓度范围。这些参数主要集中在控制感染，同时限制耐药突变体的选择能力。突变选择窗口(MSV)和突变预防浓度(MPC)。在抗菌治疗过程中，当治疗药物的浓度高于最大允许浓度时，不仅治疗可以成功，而且耐药突变也不会发生。如果药物浓度低于最低抑菌浓度，则无法自然获得预期的治疗成功，但不会选择耐药菌株。然而，如果药物浓度在突变选择窗口内，即使临床治疗成功，也可能发生耐药突变。利奈唑胺具有突破性的抗菌机制，利奈唑胺在组织中具有良好的分布体积，在体内血液灌注良好的组织中广泛分布：蛋白质结合率约为31%在健康成人志愿者中的分布体积为40L-50L-唾液和血浆中的浓度比为1.2:1汗液和血浆中的浓度比为0.55:1。选定的药代动力学研究证实：药物可以快速渗透到炎症体液(bulla)中。浓度略高于血药浓度药物在血浆和上皮衬里液中的半衰期约为7小时，血药浓度超过最低抑菌浓度的时间等于12小时给药间隔药物在血浆和上皮衬里液中的浓度超过目标致病菌的最低抑菌浓度值，利奈唑胺的药代动力学/药代动力学研究现状，氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物的研究表明，Cmax/MIC值与耐药菌株Cmax/MIC8 10的出现密切相关，因此耐药菌株的出现可能性较小利奈唑胺的Cmax/MIC为9.1。据推测，利奈唑胺诱导耐药性的可能性较小，需要进一步的大样本监测来证明这一点！目前，利奈唑胺的药代动力学/药代动力学研究仍处于起步阶段。Tubauf，Fernndez-Roblasr，Liarsej，etal .invitroactivityoflinezolidand 11 therantimoterosalsaughts 566 clinicallisationandcomparisonbetwencclsmicroblementandtestmethodsJ。Jantimaicrobchemother，2001，48 (4) 3336675-680，从理论到临床的药代动力学/药代动力学，浓度依赖性抗生素，氨基糖苷类，氟喹诺酮类，酮内酯类，两性霉素B等。其对致病菌的杀菌效果取决于峰值浓度，但与作用时间没有密切关系。通过增加Cmax可以提高临床疗效，但Cmax不能超过最小毒性剂量，尤其是对于治疗窗狭窄的氨基糖苷类药物。评价浓缩药物杀菌效果的主要参数有：血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌活性、血清杀菌SBA或FBA是指在给药后18-24小时内可杀死99.9%细菌的血清或体液的最大稀释率。它与血液浓度成正比，与MBC成反比，并且是反映药代动力学/药代动力学的综合参数。研究表明，对于细菌性心内膜炎、菌血症、伴发热的中性粒细胞减少症等严重感染，SBA峰值应大于8，且临床治疗有效。FBA能反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液的杀菌能力，为设计控制局部感染的给药方案提供参考依据。1.临床抗菌治疗手册王睿主编。第一版。人民军事医学出版社，1994；79-822，LorianV。抗菌药物实验室酶消化测定，威廉11(6):426-39李斯特菌43(1):79-86，Cmax/MIC，氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC为8-10，临床可达到较高的疗效。时间依赖性抗生素，当血液中的致病菌浓度达到4-5MIC时，其杀菌效果将达到饱和水平，血液浓度继续增加，杀菌效果将不再增加。这些药物包括-内酰胺类抗生素，包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类等。天然大环内酯类，如红霉素、糖肽类抗生素，如万古霉素和林可霉素，是时间依赖性抗生素。评价该类抗菌药物的药代动力学/药代动力学相关参数为TMIC时间依赖性药物TMIC给药间隔时间的50%以上，具有良好的临床疗效。维持时间(h)在给药间隔中超过MIC90浓度的百分比(%ofdoseinterval)表示为%TMIC，%TMIC 40%-50%可达到满意的灭菌效果%TMIC 60%-70%表示满意的灭菌效果，TMIC与疗效的关系，对于-内酰胺类药物，%TMIC时间可达到40%-50%，细菌清除率可达到85%以上。青霉素或头孢菌素能治疗实验动物肺炎链球菌肺炎40-50%的时间，动物存活率可达90-100%。MIC与TaM的关系，MIC对抗生素PD的影响，MIC升高：浓度依赖性抗生素：Cmax/MICAUC0-24h/MIC显著降低，时间依赖性抗菌药物具有长时间的抗菌活性，阿奇霉素与其他一些大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药物等。主要观察指标：AUC/MIC，TMICT1/2PAE如氟康唑，AUC 0- MIC=20可获得较好疗效。药代动力学/药代动力学在指导不同类别抗菌药物给药中的意义。1.对氨基糖苷类药物PK/PD的研究表明，氨基糖苷类抗生素对细菌引起的严重感染具有良好的治疗效果，抗菌谱广，抗菌活性强。然而，由于其耳毒性和肾毒性大，其广泛的临床应用受到限制。低浓度易诱发适应性耐药性，高浓度不易选择耐药性，高剂量和少次给药可避免耐药性。与氨基糖苷类药物一天使用一次和一天使用三次相比，氨基糖苷类药物一天使用一次。1.氨基糖苷类属于浓度依赖性抗生素。氨基糖苷类药物的Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。2.在日剂量不变的情况下，单次给药可获得比多次给药更高的Cmax，并增加Cmax/MIC比，从而显著提高抗菌活性和临床疗效。3、但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。应注意单次给药的最大剂量。(2)氟喹诺酮类药物的药代动力学/药代动力学研究表明，氟喹诺酮类抗生素和氨基糖苷类抗生素都是浓度依赖型抗生素，具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗生素疗效的最重要参数是最大最小抑菌浓度/最小抑菌浓度和最小抑菌浓度/最小抑菌浓度。研究表明，革兰氏阴性菌的24小时最小抑菌浓度/最小抑菌浓度比应大于100，肺炎链球菌的24小时最小抑菌浓度/最小抑菌浓度比应达到25-30。Cmax/MIC为8-10更合适。给药间隔时间可以指最大/最小耐受量、最小/最小持续时间、T1/2和最大耐受量，其中大多数每天给药一次或两次。肺炎链球菌游离药物的AUC24/MIC比、药代动力学/药代动力学和喹诺酮类耐药性不同以前的喹诺酮耐药性可能与低AUIC值(肺炎链球菌)有关。为了获得良好的细菌清除率和防止耐药性，AUIC范围建议为60-120，3，-内酰胺类抗生素，包括青霉素、头孢菌素、氨曲南等。它们是时间依赖性抗菌药物。TMIC是评价此类药物疗效的重要参数。为了达到最大的抗菌效果，TMIC应该以40%50%的间隔给药。-内酰胺类抗生素，T1/2为1-2小时的-内酰胺类抗生素，如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等。每天给药2-3次，因此可以给药大多数其它头孢菌素和大多数药物浓度高于30-60分钟的MICT1/2的青霉素。羧苄青霉素烯类抗生素需要一天多次给药：亚胺培南、美罗培南等对细菌在繁殖期和静止期都有很强的杀菌活性，并表现出较长的PAE，因此在临床应用时，可以适当延长给药间隔时间，采用一天2-3次的给药方案，增加每日给药次数，延长静脉滴注时间。美罗培南1g每8小时静脉滴注0.5、1、2或3小时的40%TMIC依从性概率(ta%)。美罗培南的日剂量：3g，4。大环内酯类药物药代动力学/药代动力学研究表明，大环内酯类抗生素是时间依赖性抗生素，但具有长的抗生素后效应。TMIC、T1/2和PAE是评价这些药物疗效的重要参数。一些大环内酯类药物具有长T1/2，因此可以考虑特殊的给药方案。如果阿奇霉素的血浆T1/2为24小时，组织T1/2可达72小时，则在连续给药三天和停药七天后，组织中的有效浓度仍可保持。合理、科学使用抗生素，时间依赖性抗生素关键：优化暴露于药物的细菌的临床使用：采用连续静脉滴注或一天多次给药方案，确保一定的血药浓度，维持长时间的浓度依赖性抗生素关键：增加AUC0-24/最低抑菌浓度(MIC)和最大抑菌浓度(Cmax/MIC)临床使用：确保每日给药量，当剂量足够时，可减少给药次数的参考半衰期