化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写(新).ppt

孔，原国家食品药品监督管理局药品审评中心副主任、研究员，从事化学药物研究的技术要求、常见问题分析及申请材料的编写。1.国内外未上市销售的药品。2、改变尚未上市的国内外销售的经营路线。3.已在国外上市销售但未在国内上市销售的药品。4、改变已上市的盐类药物的酸根、碱(或金属元素),但不改变其生药及其制剂的药理作用。5、改变中国市场上已有的药物剂型，但不改变给药途径。6、现行国家药品标准的原料药或制剂。注册分类：幻灯片1，注册分类和应用数据项要求，幻灯片1.1，*5国内原料药要求：1，营业执照原料药制造商要求；2、药品生产许可证；3.药品生产质量管理规范认证证书；4.销售发票；5.检验报告；6、药品标准等。进口原料药：1，进口药品注册证或医药产品注册证；2.口岸药品检验所检验报告；3、药品标准等。1.2、1.2.3、根据国家食品药品监督管理局2003367号文件原料药的合法来源：个人申请制剂注册，除提交1.2所述的证明外，使用国产原料药的申请人还应提供与原料药生产企业签订的经公证的供货协议和原料药的药品批准证书复印件。使用进口生药的申请人还应提供与生药制造商或国内合法销售代理签署的经公证的供应协议。8、关于原料药生产工艺的研究资料和文献资料；制剂配方和工艺的研究数据和文献；9号试验数据和文献资料，确认化学结构或成分；质量研究工作10号实验和文献资料；关于药物稳定性研究的14号实验数据和文献。幻灯片2，幻灯片3，根据待试验原料药制备和结构确认技术指导原则研究的一般内容：1。过程选择2。原材料和试剂的要求。过程数据的积累4。工艺优化和中试放大研究5。中间体的要求。杂质分析。过程的综合分析。三废治理，8 .原料药生产工艺1。工艺路线的基础；2、操作步骤应具体；3.重视中试过程的研究。幻灯片3.1，工艺路线有基础1。创作：解释设计的基础和原则；2、模仿：提供几种不同的文学路线；分析和比较每条路线的优缺点；解释不采用该路线的原因；详细说明采用该路线的原因。注：是否有任何改进，如果有，说明如何改进和改进的依据。幻灯片3.2，具体操作步骤1，综合流程图；2.每个操作步骤的文本描述(参数范围、产量)；3.原料药的最终反应和分离纯化过程的详细说明；4.提供实际操作的示例。幻灯片3.3，操作1每个步骤的文本描述，反应中使用的典型设备；2.反应物(原料和中间体)；3.所用溶剂、催化剂或试剂的名称和数量；4.反应条件：如反应温度、时间、压力、酸碱度等。5.每一步反应终点的控制措施；6.混合和分离过程；7.原料和中间体的可能纯化过程；8.产量范围(粗产品/纯产品、纯产品的重量和百分比)，幻灯片3.3.1和3.3.2。过程数据的积累包括：1。影响参数的重要过程2。投料量、产品产量3。质量检验(外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、相关物质、不同采购物质和含量)4。注明样品批号、生产日期和制备地点。以上累积的过程数据分为临床研究和生产研究两个阶段。表格形状总结，幻灯片3.4，可以采用中试规模的过程研究。1.检查实验室提供的工艺路线在工艺条件、设备、材料等方面是否有特殊要求。是否适合科技生产。2.阻止5.根据中试研究数据，制定或修订中间体或成品的质量标准，并分析方法(必要时重新验证)。6.根据原材料、电耗和工时计算生产的技术经济指标。7.提出“三废”处理方案。8.提出整个合成路线的工艺流程，以及各单元操作的工艺程序。一般来说，中试所用的原料与技术生产所用的原料相同。试剂的规格与技术生产中的相同。8号制剂的处方和工艺是1、完整的处方和依据。(1)临床需要(2)原料药的理化特性(2)，详细的处方筛选过程(3)，原料药的生物学特性，幻灯片4和4，工艺流程图(5)，辅料的来源和质量标准(6)，合理详细的制备工艺，特别是中试生产工艺。该配方基于1。临床需求1。急救药物：硝酸甘油含片2。长期用药：控释片3。老年人用药4。儿童药物治疗2。原料药本身的理化特性和稳定性。3.生药的生物学特性对生物膜的渗透性生理环境的稳定性药物的吸收、分布、代谢和消除等药代动力学特性药物的毒副作用和治疗窗，幻灯片4.1，详细处方筛选1，主药与辅料的相互作用研究；2.包装材料对主药和辅料的影响；3、筛选方法的建立(1)优化方法(2)拉丁方设计方法(3)平行比较法(4)，选择配件的作用，选择配件的依据，数量的确定。(不同的辅助材料)(功能相同的辅助材料)5。根据剂型的特点确定评价指标和检查项目。(1)基本性能评价(2)稳定性评价(影响因素试验)，第4.2页，制剂辅料要求(药品管理说明函第568号文件)1，国家标准(中国药典，部颁)2，附有进口许可证的进口辅料，质量标准和口岸检验报告3，常规辅料，提供依据并制定相应的质量标准4，特殊需要，辅料用量：指国外药典收集的用于国外制剂的辅料，提供依据、质量标准和检验结果。5.食品添加剂：提供依据和质量标准。6、国内外未使用的配件，按新配件和制剂同时申报。幻灯片4.2.1，中试生产规模的制剂1，基于处方和制备工艺的小规模制剂(仪器、设备和操作工艺)2，放大试验，尽可能接近大规模生产，至少基于10000。3、连续三批以上产品按全检质量评定。4、自我检查和省药物控制研究所审查可用于临床研究。幻灯片4.3，8号原料药应用数据1中存在的问题，缺少中间体质量控制方法和指标，缺少文献参考数据，特别是在分子结构方面，手性碳有多种立体异构体。2.关键(外包)中间体没有可靠的质量标准。3、无反应终点控制法。4.三废的处理很简单。(现有问题的示例分析)。幻灯片5，8号准备申请资料1中有问题。辅料的选择没有掌握主药和辅料之间的相互作用。2.设计处方中没有掌握主药和辅料的理化性质。3.缺乏对已开发剂型特性的评估。4.准备过程不合理。5.缺乏中试放大试验。(案例分析中存在问题)、幻灯片6、申报数据8、原始药品生产过程的研究数据和文献数据；原料药制剂的配方和工艺研究资料和文献资料(汇编):1。准备路线和详细依据主要文献提供的几条路线每条路线的优缺点比较采用路线*并插入1。原材料：2。详细的化学反应公式、反应条件和工艺流程图3。详细操作步骤4。详细精制方法及方法依据附：化学原料规格标准动植物原料来源、学名、药用或提取部位杭生素菌株、培养基及其文献，插入1(续1)，插入1(续2)。原料药生产过程的研究资料和文件(汇编)1。工艺路线1的选择。准备路线和详细依据1。主要参数文件提供的几条路线2。每条路线的优缺点比较3。路线2的确定。详细的化学反应和反应条件以及工艺流程图3。详细操作步骤4。细化方法和方法基础2。原材料和试剂的要求1。化学原料的描述、规格和标准。动植物原料描述、学名、药用或提取部位3。元素抗性菌株、培养基及其文件；3.过程数据的累积(列表汇总)；4.工艺优化和中试放大研究(考虑八个方面)；5.对中间体的要求：1关键中间体2。新结构中间体3。普通中级6。杂志分析7。过程8的综合分析。三废治理。插入1(续2)和1(续3)。关于配方和生产技术的研究和文献(汇编)1。剂型的选择1。原料药的理化性质和生物生化性质的研究。临床研究2。配方研究1。完成配方2。详细的筛选过程3。合适赋形剂的选择。制备工艺的选择。1.为试样2的生产过程建立相应的过程控制指标。过程再现性研究3。研究数据的总结和积累。必要时调整配方和生产工艺生产设备进行工艺放大研究5。药品包装材料的选择。文学研究2。制剂与包装材料相容性的研究。加速度：长期稳定性研究结果，插入1(续3)。关于原料药生产过程的研究和文献(汇编)1。工艺路线1的选择。准备路线和详细依据1。主要参考文献2提供的几种途径。每条路线的优缺点比较3。2号公路的建立。详细的化学反应和反应条件以及工艺流程图3。详细操作步骤4。细化方法及其方法基础2。原材料和试剂的要求1。化学原料的来源、规格和质量。标准2。动植物原料的来源、学名、药用或提取部分，插入1，3。抗生素菌株、培养基及其文献3。过程数据的积累(表格汇总)4。流程优化和中试放大研究(考虑八个方面)5。中间体要求：1。关键中间体2。新的结构中间体。一般中间体。杂质分析。过程的综合分析。三废处理，插入1(续1)。关于配方和生产技术的研究数据和文献(汇编)1。剂型的选择1。原料药的理化性质和生物性质的研究。临床需求2。配方研究1。完成配方2。详细的筛选过程3。合适赋形剂的选择。准备过程的选择1。实验室样品的生产过程，建立相应的过程控制指标，插入2。2.过程再现性研究3。研究数据的总结和积累。工艺放大研究可以在必要时调整配方和生产工艺生产设备。药品包装材料选择1。文学研究2。制剂与包装材料的相容性研究。加速度和长期稳定性研究成果插入2(续1)。9化学结构或成分1的确认。测试样品要求：纯度 99%(，幻灯片7，元素分析要求1，仪器使用的详细说明，试验方法和条件(特别是试验样品的预处理方法条件)2，脱氧，其余元素均应测定(除C、H、N外，其他元素测定方法和条件)3，同一样品测定两次，实验数据均同时列出，不取平均值。4.列出计算理论值的分子式(包括结晶水或晶体溶剂)。5.不含结晶水的样品可以用高分辨率质谱代替元素分析进行分析。幻灯片7.1，红外吸收光谱(IR)分析的要求1，仪器波数和分辨率的校正(随附校正图表)2，试验物品的制备：溴化钾压片法(氯化钾压片法)糊剂法(避免晶型变化)3，绘图要求：基线控制在90%透射率以上，最大吸收峰低于10%透射率，无截止。4.分析：各功能群的归属、特征谱及相关谱带。尝试分析几何构型和三维构象信息。(3)注意特定基团的变化(如酯化、成盐等)。)来解释相应特征带的变化。7.2、载片紫外-可见吸收光谱(紫外-可见)分析要求1、根据中国药典的规定进行波长校正，并报告测量数据。2.试样的制备：(1)尽可能使用可溶性中性溶剂；发色团上存在酸性或碱性基因。该化合物可加入0.1盐酸和0.1氢氧化钠水溶液观察吸收带的移动。幻灯片7.3和3，图纸要求：(1)记录的紫外可见区内的所有吸收峰不得遗漏或被切断，最大吸收不得高于1.0。必要时，图谱可以用不同浓度的样品溶液分段记录。4.准确计算摩尔吸收系数。5.确定主要的吸收带，如K带、R带、E带、B带等。紫外-可见吸收光谱(紫外-可见)分析要求，幻灯片7.3(续)，核磁共振光谱(NMR)分析要求1，仪器要求：200MH2以上的高分辨率核磁共振仪器；2.仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件清晰明了。3.除了光谱和13C光谱之外，还应为含有氟和磷等的分子提供19F和31P光谱。应提供含活性氢的分子的氘交换光谱。幻灯片7.4和4。当复杂化合物和13C光谱不能清晰地归属于氢原子和碳原子时，必须进行光谱中的各种退耦光谱、氢-碳氢化合物相关光谱和Dept光谱、氢-碳光谱，以便合理清晰地归属于所有氢原子和碳原子。5.分析中获得的数据应按照规定列出。对于具有明确多重性的质子，应计算并列出相应的耦合常数。如果有任何文献数据，应一起比较。6.结构式中的每个C和H都应标有序号。核磁共振波谱(NMR)分析要求，载片7.4(续)，质谱(MS)分析要求1，尽量获得分子离子峰，当EI法没有出现分子离子峰时，可以尝试其他电离电流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。2.应根据规定列出获得的数据，并解释重要碎片离子峰的产生，以提供离子切割图。3.当需要高熔点化合物以增加挥发性时，可以使用衍生化，盐化合物难以获得分子离子峰，相应的有机酸和游离碱可以进行质谱分析。4.高分辨率质谱可以为确定该化合物的分子式提供有力的依据。幻灯片7.5，单晶X射线衍射，粉末X射线衍射(SXRD)1，测试仪器项目：单晶X射线四圆衍射仪(国际通用)2，测定波长：CuKa(构型测定绝对必要)3，衍射的q角范围：不小于57(CuKa)，幻灯片7.6，4，分析要求(1)晶体学参数(2)结构测定，软件名称，方法，可靠性因素结构数据结构图：分子相对构型图绝对构型图幻灯片7.7，热重分析(TG)1，仪器型号，参数设置值(加热速率、样品重量、温度范围)2，固体样品应进行热重分析，以确认它们是否含有结晶水、吸附水、晶体溶剂等。3.应在相同的仪器和相同的条件下测定试验物品和参考物质。4.提供完整的热重分析图。该图的纵坐标是重量(mg)，或者重量百分比的横坐标是温度(0C)气体，并且氮气的流速通常为40毫升/分钟。5.在提供完整的热重分析图时，解释吸附水、结晶水和结晶溶剂分子所需的数据(如热重起始温度、终止温度和热失重等)。)，幻灯片7.8。结构确认的综合分析遵循简洁、有机、合理和深入的原则。简洁明了：简洁的语言通过不同的方法给出药物结构确认的结果，避免了过多的基础理论解释和复杂的推导。为了获得更完整的药物结构信息，对不同方法获得的同一药物结构的不同方向的信息进行综合和总结是合理的：合理的归属、分析和不牵强。深入：在现有分析结果的基