原料药工艺验证

与原料药工艺验证、目录先决条件、工艺验证方法验证计划、组分验证报告、相关工艺的组分验证、先决条件等相关的培训：1。研究和开发报告的重要性：研究和开发报告或系列报告详细描述原料药(药物中的活性成分)或中间体的历史，报告应包括支持当前工艺的所有实验室试验的总结。R&D报告提供了工艺验证的技术参数来源。先决条件元素：2。关键参数工艺参数一旦没有到位，将对下游工艺或产品质量产生重要影响。关键工艺参数包括配比、料液浓度、反应温度、酸碱度、压力、搅拌速度、反应时间等。(例如，普卢利沙星的关键参数包括温度、反应时间、真空度、含量等。蛋白质的关键参数主要是酸碱度。关键参数的确定：一、质量因素：当生产操作超过该参数时，产品质量可能受到影响；b .安全因素：当生产作业超过该参数时，安全风险可能增加；c .环境保护因素：当生产运行超过该参数时，可能对环境保护产生负面影响；经济因素：当生产操作超过这个参数时，成本和产量可能会受到影响。(3)过程验证的起点：原料药验证的起点是识别那些需要验证的过程，通常考虑：a .申报过程b .最终半成品过程c .药物活性核心过程d .主要杂质的去除和前提要素：4)验证范围的定义必须进一步识别那些将影响产品质量和过程再现性的单元操作。关键过程包括：a .相关变更的重要步骤(溶解和结晶过程)；b .分离步骤(过滤或离心过程)；c .可能导致化学变化的过程；可能导致温度或酸碱度波动的过程；e .净化过程；f .原料混合过程；可能导致原料药表面积、粒度、体积/体积密度和均匀性变化的工艺；先决条件是：5 .关键质量特征：原料药的工艺验证应考虑相关的关键质量特征，包括：a .化学纯度b .杂质成分c .物理特征d .多晶/异构体e .水分或溶剂成分f .同质性g .微生物，先决条件要素：6 .设备确认关键设备和辅助系统必须得到适当的确认，以证明它们能够满足工艺的预期要求。设备配置-文件确认关键设备和辅助系统(如空调、水系统和过程控制系统)之间连接的合理性。先决条件：7。分析方法：除药典方法或其他批准的方法外，所有分析方法都应经过验证，以确认其在实际情况中的适用性。分析仪器的确认应在分析方法确认之前进行。过程验证方法：1。为了证明至少三个连续批次工艺的可靠性和连续稳定性，根据工艺的复杂性，可能需要更多批次，此时可采用矩阵设计。2.必须监控关键工艺参数。控制范围可根据历史数据、扩大批量生产报告和研发报告确定。验证开始前，控制措施必须明确。3.验收标准必须事先明确，通常包括：a .每批的关键质量参数；b .接受与质量标准相关的批量测试结果；显示批次一致性；d .预期收益率或收益率范围4。应制定抽样计划，包括：a .抽样点；b .取样时间；c .样本量；d .计划的测试指标；e .使用的测试方法；f .取样负责人。过程验证方法：5。故障处理：答：由于与流程：无关的因素，排除此批次并添加另一批次。B.调查与过程相关的原因，实施纠正措施，并重复三个批次。如果偏差是由与工艺和设备能力无关的因素引起的，并且偏差不会导致批量不合格。验证批次不能添加到3.过程描述应给出计划验证过程的详细过程流程图。该图显示了所有原料、试剂、溶剂、工艺条件、转移、副产物、废物、纯化等。流程图通常用于识别关键流程。4.材料应列出工艺中使用的材料(包括滤纸和助滤剂)。清单必须给出：材料名称、代码和批号、数量、相关质量标准以及是否来自合格供应商。这通常用于识别过程中使用材料的步骤。5.设备一、各主要设备的标识号、设备确认方案和报告参考号；2、相关操作规程的名称、参考号；3、相关清洗规程的名称、参考号、清洗验证文件；4、设备要求的特殊操作条件，如制冷剂、压力等。验证方案的组成部分：6。如有必要，列出流程所需的生产环境。如果自动控制系统用于给出自动控制系统的相关文件参考号，则应在验证过程中给出生产环境监控记录。关键过程参数a .所有关键控制参数和控制范围应按照b .列出关键过程参数的控制系统，并列出验证方案的组成部分。8.在线过程测试应列出所有在线过程测试，包括：过程部分、测试地点和使用方法。如果试验用于放行判断，则应注明。9.抽样计划应制定抽样计划来描述过程中的抽样时间。该计划应包括取样地点、取样数量、取样方法(或参考程序)、标识以及如何将其发送至实验室。10.验收标准应列出所有验收标准，包括：所有在线工艺试验、工艺参数和最终结果，以及验证方案组件。过程验证期间的环境测试和过程水测试应列出所有测试日期、频率、验收标准等。12 .人员培训和体检应列出所有参与过程验证的人员的文件培训和体检。13.偏差和调查本节描述如何调查、评估和记录影响验证的偏差，以及验证报告的组成部分。验证简介简要介绍了验证工作本身以及相关的验证方案和背景信息2。验证责任描述了最终报告的编制、审查和批准的责任。验证摘要给出了验证工作的简单摘要；需要总结趋势和结论。4.验收标准以表格的形式将所有验证结果(数据)与方案中的验收标准进行比较，并评估每个验收标准是否通过。偏差和调查列出了验证中的所有偏差，并对每个偏差进行了简单描述，附上了每个偏差报告。6.重新验证写下如果过程发生变化，应安排重新验证。7.最终结论基于验证验收标准的满意度、偏差的影响以及过程性能一致性的证明。最后的结论是关于验证的成败。8.数据引用的原始数据的来源。附上所有与过程验证相关的记录表格。结晶过程的验证：结晶过程是原料药形成的关键步骤，也决定了收率。项目包括：晶种添加的数量和条件；结晶温度、酸碱度、搅拌速度、压力等。许多公司在结晶位置采用计算机系统控制，因此需要联合验证。对于无菌原料药，添加晶种的无菌质量和操作过程非常关键。此外，环境测试和工艺水系统应保持测试记录。离心过程验证：离心过程验证用于验证离心和洗涤的效率。通过取样，监测每台离心机的工艺参数，包括离心洗涤所用溶剂的浓度和剂量、洗涤顺序以及离心、洗涤和旋转干燥的时间。一般来说，在离心后，从每批湿材料中至少取一个样品，层析p混合过程的验证：混合器的进料量可以是混合器实际体积的60%-75%，应调查内容和体积密度等问题。通过不同时间间隔的多次取样，筛分法测定的粒度分布应符合正态分布。不同时间不同采样点的含量分布。包装技术的验证：由于散装药品一般控制关键过程和程序，外包装一般不属于过程验证的范围；对于制备产品，所有操作都在过程验证的范围内。如果外包装中的包装涉及自动化系统，则应将其包括在过程验证的范围内。为确保过程验证的完整性，建议将原料药的包装操作也纳入过程验证范围。对于新的生产工艺，应研究杂质的分布(定性和定量)，并在不同批次之间进行比较。杂质含量应一致并符合标准。如果一批产品中的杂质波动剧烈，必须进行调查。如果进行了工艺创新和生产地址变更，则应重新验证该工艺。除了验证批次之外，质量应与之前的过程验证结果相当或更好。稳定性研究：无论是新的生产工艺还是工艺变更，经工艺验证的产品都应进行加速试验和长期稳定性试验。正常过程没有改变，每年至少有一批加入长期稳定性试验。除非那年没有生产。由于原料药生产的特殊性，通常会产生几种中间体。如果时间不同，中间体将被暂时储存，并且需要研究中间体的稳定性。(如蛋白质中间体检测时间长，需要进行中间体稳定性实验)生产3批中间体，进行模拟包装(除特殊情况外，与成品相同)，进行稳定性考察，确定储存时间或复试周期。溶剂回收和再利用：溶剂