进修生抗菌药讲座.ppt

,抗菌药物的临床合理应用,抗菌药物是临床使用面最广、涉及问题较多且消耗费用最高的一大类药物,在感染性疾病的治疗中发挥着非常重要的作用。合理使用抗菌药物是全球共同关注的问题。目前，不合理与滥用抗菌药物的现象在临床普遍存在。,抗菌药物使用不合理的情况,选用对病原体感染无效或疗效不强的药物。剂量不足或过大。用于无细菌并发症的病毒感染。病原体产生耐药后继续用药。过早停药或感染控制已多日而不及时停药。产生耐药菌二重感染时未改用其他药物。给药途径或给药间隔时间不正确。,抗菌药物使用不合理的情况,发生严重毒性或过敏反应时继续用药。应用不适当的抗菌药物组合。过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必需的外科处理和综合措施。无指征或指征不强的预防用药。戴自英等主编实用抗菌药物学第二版.上海科学技术出版社.1998,P57）,合理用药四要素：安全、有效、经济、适当。具体要求包括：药品正确；符合适应证；疗效、安全性、适用性、价格可承受性、对病人适宜；剂量、用法与疗程妥当；对病人没有禁忌症，可预见的副作用最小；调配无误并提供适当的药品信息；依从性良好。-WHO,合理用药的概念,抗菌药物临床应用的基本原则,2004年11月，国家卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部联合颁布抗菌药物临床使用指导原则抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于以下两个方面：是否有应用抗菌药物的指征；选用的品种及给药方案是否正确、合理,细菌性感染的抗菌治疗原则抗菌药物治疗及预防应用指征合理给药方案的制订原则常用抗菌药物的适应证及注意事项各种常见细菌性感染的病原治疗目的是提高我国感染性疾病的抗菌治疗水平，减缓细菌耐药性的发展，降低医药费用。,指导原则主要内容,机体,药物,细菌,流行情况病原菌耐药性产酶,抗菌谱药动学药效学副作用,合理用药应掌握的信息,机体状态（免疫器官功能）感染部位、病情程度,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效,临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格,抗菌药物分类方法,来源：微生物、化学合成作用机制：PK/PD分类：化学结构：管理分类：,抗生素、半合成抗生素、抗菌药,抗生素：由微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物的化学物质，如青霉素G、红霉素、庆大霉素等半合成抗生素：以微生物合成的基础上，对结构进行改造后所获得的新的化合物，如氨苄西林、头孢唑啉等抗菌药：完全由化学合成的抗菌药，如磺胺类、喹诺酮类。,MIC/MBC,MIC：最低抑菌浓度。体外培养基中培养1824h后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBC：最低杀菌浓度。体外培养基中培养1824h后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。,抗生素后效应(post-antibiotic-effect，PAE),细菌短暂接触抗生素后，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度(MIC)或消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。,浓度依赖性时间依赖性时间依赖性,但t1/2orPAE长,抗菌药物根据PK/PD分为三类,第一类：浓度依赖性抗菌作用药物抗菌活性随药物浓度增高而增强，此类药物通常具有较长的PAE。临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC10或AUC24/MIC125峰浓度/MIC、24小时AUC/MIC是疗效相关的主要参数这类药物包括：氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑、氟康唑、两性霉素B等,第二类：时间依赖性抗菌作用,抗生素的抗菌作用取决于药物浓度维持在细菌MIC之上的时间。杀菌活性主要依赖于接触时间。临床用药目的在于维持TMIC的时间，一般为给药间期的40%以上时，预期可达85%以上的临床疗效。血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数这类药物包括：-内酰胺类（青霉素类；头孢菌素类、-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氨曲南、碳青霉烯类)，克林霉素、利奈唑胺等,抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图,AUC,血药峰浓度,Cmax与MIC的比值,有效浓度维持时间,药时曲线下面积,AUC与MIC的比值,最低抑菌浓度,抗生素后效应,第三类：与时间有关，但t1/2或PAE长万古霉素、替考拉宁、四环素类头孢曲松t1/28h,阿奇霉素t1/23548h,唑类抗真菌药（氟康唑t1/237h）因此在临床设计给药方案时,是非常重要的依据,根据PK/PD原则制定给药方案,-内酰胺类：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯等；氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星等；大环内酯类：红霉素、阿奇霉素等；糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素等；喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星等；四环素类：四环素、土霉素等；林可霉素和克林霉素磺胺类：磺胺嘧啶等,化学结构分类,管理分类,抗菌药物实行分级管理各医疗机构应结合本机构实际，根据抗菌药物特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应以及当地社会经济状况、药品价格等因素，将抗菌药物分为三类进行分级管理。非限制使用限制使用特殊使用,(一)分级原则,非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。限制使用：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。,（二）分级管理办法,临床选用抗菌药物应遵循本指导原则，根据感染部位、严重程度、致病菌种类以及细菌耐药情况、患者病理生理特点、药物价格等因素加以综合分析考虑，参照“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”，一般对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用抗菌药物进行治疗；严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治疗；特殊使用抗菌药物的选用应从严控制。,临床医师可根据诊断和患者病情开具非限制使用抗菌药物处方；患者需要应用限制使用抗菌药物治疗时，应经主治医师以上医师同意，并签名；患者病情需要应用特殊使用抗菌药物，应具有严格临床用药指征或确凿依据，经抗感染或有关专家会诊同意，处方需经具有高级专业技术职务任职资格医师签名。紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量。,临床常用抗菌药物,-内酰胺类抗生素氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物,-内酰胺抗生素,青霉素类头孢菌素类-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类氧头孢烯类单环类头霉素,青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素类二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟青霉素+酶抑制剂头孢菌素+酶抑制剂碳青霉烯类:泰能、美平非典型头霉素类:头孢西丁、美唑、米诺-内酰胺类单环类:氨曲南氧头孢烯类:拉氧头孢、氟氧头孢,青霉素G,-内酰胺酶抑制剂复合制剂,分类与特点,主要作用于革兰阳性细菌的青霉素青霉素G、青霉素VG球菌(链球菌、敏感葡萄球菌）溶血性链球菌对青霉素高度敏感，但金葡菌对青霉素G耐药严重。G球菌(脑膜炎、淋病奈瑟菌)白喉杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等。耐青霉素酶青霉素苯唑、氯唑西林等。用于产酶的金葡菌感染。,青霉素类抗生素,广谱青霉素氨苄西林、阿莫西林等。对G+球菌和G杆菌均有效，但对G+球菌的作用不如青霉素G。近年氨苄西林在院内感染病例中耐药率接近100%。,青霉素类抗生素,对多数革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌具抗菌活性的青霉素,对铜绿假单胞菌等G杆菌有效哌拉西林等品种对假单胞菌属耐药严重。,哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林等。,青霉素类抗生素,青霉素类特征与临床应用注意,繁殖期杀菌剂；时间依赖性、半衰期短、水溶液不稳定、无明显PAE：对于严重感染，应采用q6h或q8h给药间歇快速给药法。大剂量静推或静滴速度过快时，有可能发生青霉素脑病。无论采取何种给药方式，使用前必须询问过敏史，并行青霉素皮肤试验。,根据抗菌谱、抗菌作用及对-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同，分为四代。一代头孢品种:头孢氨苄、头孢羟氨苄（po）头孢噻酚、头孢唑啉、头孢拉定头孢替唑（益替欣、特子社复）、头孢硫脒（仙力素）等,头孢菌素类抗生素,第一代头孢菌素特点,主要用于产酶金葡菌、其他敏感G+球菌和部分G-杆菌,仅头孢硫脒可用于肠球菌感染。对G-菌易耐药(不耐酶)。对MRSA、MRCNS无效。剂量较大时具有肾毒性。难以透过血脑屏障。,二代头孢品种,头孢呋辛（西力欣、达力新、头孢呋辛酯po）头孢替安头孢克洛（希刻劳、再克）po头孢丙烯（施复捷）po等,对G+菌的抗菌活性与第一代相仿,对部分G-杆菌亦具有抗菌活性。对MRSA、MRCNS、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等无效。对-内酰胺酶稳定性比一代头孢强肾毒性较轻。口服制剂仅用于轻中度感染。炎症时仅头孢呋辛在CSF中可达有效治疗浓度。,第二代头孢菌素特点,三代头孢品种,头孢噻肟对铜绿假单胞菌头孢地秦无效头孢唑肟头孢甲肟头孢曲松（罗氏芬）等头孢他定（复达欣）对铜绿假单胞菌头孢磺啶有效头孢哌酮（先锋必）头孢匹胺,头孢克肟（世福素达力芬）头孢地尼（全泽复）头孢泊肟酯头孢布坦头孢托仑酯头孢他美酯等,三代口服头孢菌素,第三代头孢菌素特点,对G+球菌的活性低于一、二代头孢;对G-杆菌的作用比二代强大，适用于敏感肠杆菌科细菌等G-杆菌所致严重感染。头孢他定、头孢哌酮治疗铜绿假单胞菌感染有效。头孢曲松T1/2长达78h。口服三代头孢用于敏感菌引起的轻、中度感染。也可用于经第三代头孢菌素注射剂治疗病情已基本好转后的病例。头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他定在CSF可达到有效治疗浓度。头孢哌酮难以透过CSF。,四代头孢品种,头孢吡肟(马斯平)头孢匹罗头孢吡兰头孢立定等目前国内应用者为头孢吡肟,比三代头孢抗菌谱广，抗菌活性强。对链球菌、耐青霉素肺炎链球菌的活性增强。对铜绿假单胞菌的作用类似头孢他定。对厌氧菌和MRSA作用不理想。可用于产AmpC酶菌株所致的感染,第四代头孢菌素特点,1代头孢菌素特点比较,头孢类皮试问题,禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者。进口品种很少发生过敏反应一旦发生过敏反应，须立即停药。如发生过敏性休克，须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗。皮试用原液稀释皮试液浓度0.25mg/ml或0.5mg/ml剂量0.1ml,-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂,目前临床应用阿莫西林-克拉维酸、阿莫西林-舒巴坦、替卡西林-克拉维酸、氨苄西林-舒巴坦、哌拉西林-舒巴坦头孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-三唑巴坦-内酰胺酶抑制剂使-内酰胺类抗生素的抗菌谱增广，抗菌活性增强。,三种-内酰胺酶抑制剂的特征比较,特点：超广谱，对G、G菌、厌氧菌作用显著；对内酰胺酶高度稳定；对金属酶不稳定。本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。适应症用于重度细菌感染；多重耐药菌混合感染；医院获得性肠杆菌属细菌感染；,碳青霉烯类,病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗。重锤猛击、升阶梯与降阶梯。预防真菌感染补充B族维生素停药及时补充微生态制剂泰能易引起中枢神经系统严重不良反应，不适用于中枢神经系统感染的治疗不同品种抗菌活性有差异。,亚胺培南-西司他丁（Imipenem）泰能体内易被肾去氢酞酶水解灭活，故需与抑制剂合用；抗菌谱广；屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由于产生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药；临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。,碳青霉烯类,碳青霉烯类,美罗培南（Meropenem），美平、倍能对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用；对葡萄球菌活性稍弱于泰能，对肠杆菌作用强；屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由于产生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药；用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。,碳青霉烯类,帕尼培南（Panipenem）抗菌谱、抗菌作用与亚胺培南相似金黄色葡萄球菌与MRSA亚胺培南铜绿假单胞菌MIC对治疗效果有较好预见作用。当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。半衰期普遍较短，需多次给药。不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关。,-内酰胺类药效学特点,外膜通透性降低抗生素的渗透障碍12%,抗生素作用靶位的改变8%,细菌产生b-内酰胺酶80%细菌有能量依赖性的主动外排泵抗菌药物为底物（多重耐药）,细菌对-内酰胺主要耐药机制,亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年12月1315日,氨基糖苷类,链霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素、庆大霉素、西索霉素、阿米卡星、奈替米星、小诺霉素、地贝卡星、阿贝卡星、异帕米星、依替米星等,氨基糖苷类,链霉素、卡那霉素：对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用。庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、依替米星：对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用。,链霉素仅用于结核病，布氏杆菌病。新霉素仅用于肠道给药核糖霉素仅用于轻、中度感染庆大霉素偏于滥用，有逐渐被取代趋势妥布霉素与庆大抗菌谱类似、抗菌活性稍强阿米卡星对耐药菌有重要价值西梭霉素没有突出的价值奈替米星是目前推崇的药物福提米星降低耳、肾毒性有较大突破阿贝卡星抗菌谱广、抗菌活性强,对目前品种的简要评价,水溶性好，稳定，胃肠道吸收差。广谱，某些品种对结核、绿脓杆菌有效。对链球菌、肠球菌、厌氧菌无效。部分交叉耐药，耐药株中奈替米星有1/3敏感。不同程度肾、耳毒性及神经肌肉阻滞作用。,氨基糖苷类特点,氨基糖苷类初期应用原则,避免过高的血药峰浓度（毒副反应）维持一定的血药谷浓度（疗效）有效治疗浓度范围1525mg/L,氨基糖苷类研究进展,PK/PD类型浓度依赖型抗生素Cmax/MIC达到8-12，可达到90以上的有效率。1日1次给药可以达到较高的Cmax，使药物的抗菌活性增加。,氨基糖苷类研究进展,具有确切的PAE与药物浓度呈正相关，1日1次给药可以增加药物浓度，延长PAE；与细菌种类有关，主要为G-杆菌；与暴露时间有关；与抗生素活性有关；PAE一般为2-4h（0.5-8h）。,氨基糖苷类研究进展,氨基糖苷类毒性损害预防关键：减少药物进入耳肾细胞内。研究显示，耳肾细胞摄取氨基糖苷的过程具有饱和性，故1日1次给药不会增加耳肾细胞内的药物累计。,根据内生肌酐清除率CLcr调整药物剂量的计算方法：用于氨基糖苷类等肾毒性药物,体重(kg)(140年龄)内生肌酐清除率CLcr(男)=(ml/min)Cr值(mol/L)0.814女性依此结果0.85CLCr（病人）肾功能（KF）=100ml/min（正常值）矫正剂量=正常治疗量1-肾排出原形部分(FE)(1-KF)FE：从专业书中查得,男性患者60岁70KgCr164mol/L,需用头孢唑啉,该药90%以原形从肾排出。,70(14060)CLCr=41.95ml/min1640.81441.95KF=0.4195100矫正剂量=4000mg1-0.9(1-0.4195)=1910.2mg(日量),喹诺酮类新分类方法及特征,第一代第二代第三代第四代代表药萘啶酸氧氟沙星司帕沙星曲伐沙星吡哌酸环丙沙星氟罗沙星莫西沙星抗菌谱G-杆菌G-杆菌为主G-杆菌G-杆菌G+球菌G+球菌非典型菌非典型菌厌氧菌应用范围尿路、肠道各系统感染各系统感染各系统感染,氟喹诺酮类,特点：喹诺酮类对多数G杆菌具强大抗菌活性，对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的多数菌株敏感。但对G+球菌仅具中等活性。对厌氧菌作用较差。近年来细菌对本类药物的耐药率显著增高。,抗菌谱广,对需氧G杆菌具强大抗菌作用；部分新品种对G+球菌、厌氧菌也有抗菌活性对军团菌以及衣原体、支原体、结核分枝杆菌病原体等亦有良好作用。体内分布广,组织体液中药物浓度高。且半衰期明显延长。使用方便，严重不良反应少见。但血药峰浓度（Cmax）不高，有时临床疗效与药敏试验结果不一致。,新一代氟喹诺酮类的特点,喹诺酮类不良反应,中枢神经系统:抽搐、癫痫、神志改变、视力损害等,在肾功能减退、癫痫或中枢神经系统基础疾病的患者中易发生。光敏反应关节损害与肌腱断裂等心脏毒性:心电图QT间期延长肝毒性:ALT/AST升高溶血反应干扰糖代谢（糖尿病人应用注意）18岁以下避免使用,红霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、白霉素等新大环内酯类罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素氟红霉素、米欧卡霉素等。,目前临床常用品种,大环内酯类抗生素,大环内酯类,抗菌谱：球菌，部分厌氧菌，军团菌属，支原体，衣原体等，组织中浓度相对高,是血药浓度的数倍经胆汁排泄有PAE不易透过血脑屏障适于中、轻度感染红霉素等品种可作为青霉素过敏患者的替代用药,抗菌谱扩大，抗菌活性增强。组织细胞内药物浓度较高，血药浓度也有所提高，体内分布广，半衰期长。口服吸收良好，给药剂量与次数减少。副作用轻微，易于耐受。有潜在的免疫调节功能。对生物被膜的作用。,新大环内酯类的特点,糖肽类,作用机制：抑制细胞壁合成；抗菌活性：对所有革兰阳性菌具有抗菌活性，包括肠球菌、链球菌、葡萄球菌、MRS等；临床常用品种：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,万古霉素和去甲万古霉素MRSA、MRCNS和肠球菌属对万古霉素非常敏感，但G-菌对本品耐药。临床应用:仅用于严重G+菌感染，特别是对其他抗菌药耐药或