药物性肝损伤新版本

药物性肝损伤(DILI )，佛山市南海区第六人民医院何鼎淳，特征，部分个体难以预测主要临床问题的生命急性肝功能衰竭的主要原因药品不上市或不广泛使用的原因，药品不上市的例子， 异烟酸异丙肼1956异丁酸(inEuropeonly)1975酪氨酸1979二苯并噻吩1982氯霉素(inFrance)1985二吡咯(inPortugal) Ireland)1990溴芬酸1998 .假设机制通常影响代谢产物重要的生化功能特异性免疫反应只有少数药物实验证据，这些假设的生物敏感性：药物及其代谢产物的肝毒性与保护机制不平衡环境因子遗传多态性， 证明药物代谢异常机制的单相反应解毒肝药酶：细胞色素P450酶系(CYP )增强毒性解毒酶抑制增强毒性的酶诱导肝损伤时，药物代谢异常机制反过来说，在原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时会影响药物毒性代谢、药物、还原型谷胱甘肽谷氨酰胺、乙酰化、甲基化、结合、降低脂溶性、促进肾脏排泄的代谢特异性dii :与CYP系统相关的单相药物代谢酶CYP的遗传多态性与dii相关的CYP主要为CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、cyp 2 例：曲格列酮致dii中CYP2C19*2等位基因突变占46%，随后发现这些患者的2相代谢酶谷胱甘肽s转移酶也存在基因多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST的上升密切相关。代谢特异性dii :关于cyp系统，作为2相药物代谢酶遗传多态性1 )尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTS )、苯巴比妥、苯妥英钠、抗痉挛药、CYPS诱导剂，促进毒性代谢产物NAPQI的生成，抑制UGTS活性、肝损伤2相药物代谢酶遗传多态性，2)N-乙酰转移酶2(NAT2)的遗传多态性与异烟肼所致的肝损伤有关。 3 )谷胱甘肽s转移酶(GST )在药物单相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，同时参与肝毒性的“下游”机制，增加了GSTT1和GSTM1的空白基因和GST突变患者，DILI的概率。 2相药物代谢酶遗传多态性，3 )线粒体酶：线粒体超氧化歧化酶(so2) :去除线粒体超氧化物。 谷胱甘肽过氧化酶(GPX1) :抑制线粒体氧胁迫的发生。 其基因多态性抑制作用大幅度降低，氧胁迫严重降低，引起dii敏感性。 -Lucenami、Garcia-MartinE、AndradeRJ、 et al.mitochonderialsuperodiddismutaseandglutathioneperoxidesinidiosyncraticdrug-induced jury.hepatology 2010，52:303-312 . 2相药物代谢酶遗传多态性，4 )跨膜转铁蛋白药物及其代谢产物转铁蛋白的基因突变不仅可引起肝脏疾病，还可通过特异性药物诱导转铁蛋白损伤。 -paddams、SanchezM、AkhtarAJ、et al.drug-induceddcholestasishepatology、2011、53:37-1387 .转铁蛋白、肝细胞介导双相药物代谢酶遗传多态性，5 )人白细胞抗原特异性HLA基因型(HLA-DTB1*1501-DRB5 )与阿莫西林-克拉维酸盐所致的肝损伤有关。 HLA-DTB1*1501部位与胆汁淤积型dii有很强的相关性。 - tujiossfotanarj.mechanismsofdrug-inducdliverinjury : frombedsidetobench.natrevgastroenterolhepatol，2011，8330202-202 .药物介导的免疫损伤机制1 )药物特异性蛋白抗原2)th2诱导b细胞嗜酸性粒细胞集管区3 )直接杀伤NK细胞和NKT细胞ADCC)药物变态反应诱导肝脏免疫损伤、免疫特异性dii，通常药物的中间代谢产物通过抗原呈递细胞起作用。药物中间代谢产物，树突状细胞，MHC，MHC，特异性细胞的t细胞，b细胞，夹杂，抗加合抗体，肝损伤，抗体/补体依赖细胞毒，夹杂，免疫夹杂的肝损伤的特征，1 )不可预测性2 )只发生于某人或人群(特异体质)或家属聚集的现象，3 )与剂量和治疗方法无关，4 )在实验动物模型中复制、新dii概念1 )“上游”事件(早期肝细胞损伤)环境因素：免疫致敏、炎症、GSH消耗。 基因要素： HLA、药物代谢酶、转运体。 两者的协同作用2 )“下游”事件：指线粒体发生的细胞损伤途径与细胞保护途径之间的平衡。新概念定义的dii发病机制，三个主要连续步骤：1)药物及其代谢产物首先引起直接细胞应激(内源途径)2)诱发免疫反应(外源途径)3)直接损伤线粒体功能，同时“早期打击”也诱发线粒体通透性转换，凋亡发病机制：“上、下”事件的三个连续步骤，DILI的临床表型为： (1)临床生化指标阈值符合下列条件之一，可达到药物性肝损伤生化诊断标准： 1、ALT水平5ULN； 2、ALP水平2u ln，特别是5核酸酶或-GT升高，但无骨病者3，ALT水平3 uln，总胆红素2u ln。 (决定DILI的类型，肝损伤类型为r值，R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN )肝细胞型： r5混合型： 28可能：68可能：35可能：12除外：0、RUCAM操作细则、r值的计算和注意点R=(ALT实测值/ALTULN)/(ALP实测值/ALPULN)1， ULN出现正常值上限2，肝细胞型： r53，混合型： 28ULN2，ALT5ULN持续2周3，ALT5ULN、TBIL2ULN和PT1.5倍以上的情况之一，立即停止使用诱发肝损伤的药物，加快药物排泄，促进肝细胞修复，改善胆汁淤滞，改善患者自身的、常规治疗、卧床对症治疗、维持环境、维持重要器官功能、促进肝细胞再生应用白蛋白和新鲜冷冻血浆，药物治疗、多烯基磷脂酰胆碱(易善复):补充外来磷脂成熟的大豆必需磷脂， 易善复明显减轻CCL4所致肝损伤(动物实验)、对照组血清转氨酶水平通常比PPC组高2.32.5倍，抗结核治疗中患者血清AST和ALT升高率、AST、ALT、结核药物对药物性肝病的作用、熊去氧胆酸(头孢)、作用机制1、 损伤胆管细胞具有胆汁酸毒性作用2，转录后通过控制机制肝细胞分泌的刺激作用3，抑制胆汁酸诱导的肝细胞和胆管细胞凋亡的用法和用量： 1315mg/kg/d，每天口服3次，甘草制剂和糖皮质激素、糖皮质激素可短期应用，特别是发热、皮疹、 对关节痛过敏反应型dii患者，甘草酸，葡萄糖醛酸，甘草次酸，促进水解，水解，促进双相反应，促进糖皮质激素竞争的受体，胆红素代谢，持续激素代谢，发挥类固醇作用，抑制免疫损伤，其他药物，还原型谷胱甘肽(gg ) :促进双相反应，抗氧化N-乙酰半胱氨酸(乙酰氨基酚效应解毒剂):GSH前体，GSH合成S-腺苷(思美泰):促进膜磷脂合成，排出胆酸运输加快重症患者血液灌注的药物和人工肝支持治疗肝移植，预后及时发现，处理妥当DILI预后良好，患者出现症状进展性恶化、胆红素进展性上升、肝性脑病后预后不良hys规律1-2 :药物诱发肝细胞性黄疸易发生急性肝衰竭，病死率约为10%50%。1 templer.hyslaw : prectingseritionhepatotoxicity.pharmaacoepidemiold